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El metotrexato, abreviado MTX y antiguamente conocida como ametopterina, es un fármaco antimetabolito y antifolate. Se utiliza en el tratamiento del cáncer, enfermedades autoinmunes, embarazo ectópico, y para la inducción de abortos médicos. Actúa inhibiendo el metabolismo del ácido fólico. Metotrexato comenzó a reemplazar el antifolato aminopterina más tóxico a partir de la década de 1950. El fármaco fue desarrollado por Yellapragada Subbarao.

Usos médicos

Quimioterapia

El metotrexato fue originalmente desarrollado y continúa siendo utilizado para la quimioterapia ya sea solo o en combinación con otros agentes. Es eficaz para el tratamiento de un número de cánceres, incluyendo: mama, cabeza y cuello, leucemia, linfoma, pulmón, osteosarcoma, de la vejiga, y neoplasias trofoblásticas.

Los trastornos autoinmunes

Se utiliza como un tratamiento para algunas enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide, dermatomiositis juvenil, la psoriasis, la artritis psoriásica, el lupus, la enfermedad de Crohn, y muchas formas de vasculitis, para nombrar unos pocos. Aunque metotrexato fue diseñado originalmente como un medicamento de quimioterapia, en dosis bajas de metotrexato es un fármaco seguro y bien tolerado en el tratamiento de ciertas enfermedades autoinmunes. Debido a su eficacia, el metotrexato en dosis bajas es ahora la terapia de primera línea para el tratamiento de la artritis reumatoide. Aunque metotrexato para las enfermedades autoinmunes se toma en dosis más bajas de lo que es para el cáncer, los efectos secundarios tales como pérdida de cabello, náuseas, dolores de cabeza, y la pigmentación de la piel son todavía comunes. Aunque no todo el mundo responde al tratamiento con metotrexato, varios estudios y exámenes mostraron que la mayoría de los pacientes que recibieron metotrexato durante hasta un año tenía menos dolor, funcionado mejor, tenían menor número de articulaciones inflamadas y dolorosas, y tenían menos actividad de la enfermedad en general según lo informado por ellos y sus médicos. Los rayos X mostraron también que el progreso de la enfermedad disminuye o se detiene en muchos pacientes que reciben metotrexato.

También se ha utilizado para la esclerosis múltiple, pero no está aprobado por la Administración de Alimentos y Drogas.

Aborto

El metotrexato se usa comúnmente para interrumpir el embarazo durante las primeras etapas. También se utiliza para tratar embarazos ectópicos.

Administración

Se puede tomar por vía oral o se administra mediante inyección. Las dosis orales no se tomaron semanalmente diaria. Se recomienda el control rutinario del recuento sanguíneo completo, pruebas de función hepática y creatinina. Las mediciones de creatinina se recomiendan por lo menos cada 2 meses.

Los efectos adversos

Los efectos adversos más comunes son:, recuento estomatitis ulcerativa bajo de glóbulos blancos y por lo tanto la predisposición a la infección, náuseas, dolor abdominal, fatiga, fiebre, mareos, aguda neumonitis y fibrosis pulmonar rara.

El metotrexato es un fármaco altamente teratogénico y clasificarse en la categoría X del embarazo por la FDA. Las mujeres no deben tomar el medicamento durante el embarazo, si existe el riesgo de quedar embarazada o si está amamantando. Para participar en cualquiera de estas actividades, las mujeres deben esperar hasta el final de un ciclo de ovulación completo.

Reacciones del sistema nervioso central a metotrexato se han reportado, especialmente cuando se administra por vía intratecal, que incluyen mielopatías y leucoencephalopathies. Tiene una gran variedad de efectos secundarios cutáneos, particularmente cuando se administra en altas dosis.

Por lo general, la acción más "no específica" una sustancia farmacológica ha, se puede esperar que los efectos secundarios más posibles. El metotrexato tiene, como todas las sustancias citotóxicas, una amplia gama de posibles efectos adversos. Debe siempre tener cuidado de leer las instrucciones originales del fabricante para la preparación de que se trate.

Interacción con otros medicamentos

Las penicilinas pueden disminuir la eliminación de metotrexato y por lo tanto aumentar el riesgo de toxicidad. Si bien pueden ser utilizados en conjunto se recomienda un mayor seguimiento. Probenecid inhibe la excreción de metotrexato, que aumenta el riesgo de toxicidad de metotrexato. Además, el metotrexato neurotoxicidad-que pueden causar convulsiones, se sabe que es inducida por el fenobarbital y la carbamazepina, que son los fármacos antiepilépticos. Sus efectos se pueden invertir por el ácido folínico en un proceso conocido como "rescate de leucovorina."

Mecanismo de acción

Se cree metotrexato para afectar el cáncer y la artritis reumatoide por dos vías diferentes. Para el cáncer, metotrexato inhibe de forma competitiva la dihidrofolato reductasa, una enzima que participa en la síntesis de tetrahidrofolato. La afinidad de metotrexato para la DHFR es alrededor de mil veces la de ácido fólico. DHFR cataliza la conversión del dihidrofolato a tetrahidrofolato la activa. Ácido fólico es necesario para la síntesis de novo de la nucleósido timidina, necesario para la síntesis de ADN. Además, se necesita ácido fólico para la síntesis de purina, por lo que toda la síntesis de purinas se inhibirá. El metotrexato, por lo tanto, inhibe la síntesis de ADN, ARN, thymidylates, y proteínas.

El metotrexato actúa específicamente durante la síntesis de ADN y ARN, y por lo tanto es citotóxica durante la fase S del ciclo celular. Por lo tanto, tiene un mayor efecto tóxico sobre las células que se dividen rápidamente, que replican su ADN con mayor frecuencia, y por lo tanto inhibe el crecimiento y la proliferación de estas células no cancerosas, así como causar los efectos secundarios mencionados. Frente a la escasez de dTMP, las células cancerosas que se dividen rápidamente experimentan muerte celular a través de la muerte thymineless.

Para el tratamiento de la artritis reumatoide, la inhibición de DHFR no se cree que es el mecanismo principal, sino más bien la inhibición de las enzimas implicadas en el metabolismo de purina, lo que lleva a la acumulación de adenosina, o la inhibición de la activación de las células T y la supresión de la expresión de la molécula de adhesión intercelular por las células T. En estos casos, los pacientes deben complementar su dieta con folato.

En sus bajas dosis de metotrexato régimen bloquea la unión de la interleucina 1 beta del receptor de la interleucina 1 en las células diana.

Farmacocinética

El metotrexato es un ácido dicarboxílico débil con un pKa 4.8 y 5.5, y por lo tanto es en su mayoría ionizado a pH fisiológico. La absorción oral es saturable y, por tanto dependiente de la dosis, con dosis de menos de 40 mg/m2 que tiene 42% de biodisponibilidad y dosis mayores de 40 mg/m2 de sólo 18%. La biodisponibilidad oral media es del 33%, y no hay ningún beneficio claro para la subdivisión de una dosis oral. La biodisponibilidad intramuscular es del 76%.

El metotrexato se metaboliza por las bacterias intestinales para el ácido 4-amino-4-desoxi-N-methylpteroic metabolito inactivo, lo que representa menos del 5% de pérdida de la dosis oral.

Los factores que disminuyen la absorción incluyen alimentos, antibióticos orales no absorbibles, y más rápido tránsito a través del tracto tracto gastrointestinal, tales como diarrea, mientras que el tiempo de tránsito más lento en el tracto GI de estreñimiento aumentará la absorción. El metotrexato se administra también en la placenta adherida, la inhibición de la circulación de la sangre al sitio de destino.

Historia

En 1947, un equipo de investigadores dirigido por Sidney Farber mostró aminopterina, un análogo químico de ácido fólico desarrollado por Yellapragada Subbarao de Lederle, podría inducir la remisión en niños con leucemia linfoblástica aguda. El desarrollo de análogos del ácido fólico ha sido impulsado por el descubrimiento de que la administración de ácido fólico empeoró la leucemia, y que una dieta deficiente en ácido fólico podría, por el contrario, producir una mejora; el mecanismo de acción detrás de estos efectos era todavía desconocida en el momento. Otros análogos de ácido fólico estaban en desarrollo, y en 1950, el metotrexato se han propuesto como un tratamiento para la leucemia. Los estudios en animales publicados en 1956 mostraron que el índice terapéutico de metotrexato fue mejor que la de aminopterina, y uso clínico de la aminopterina se abandonaron de esta manera a favor de metotrexato.

En 1951, Jane C. Wright demostró el uso de metotrexato en los tumores sólidos, que muestra la remisión del cáncer de mama. Grupo de Wright fueron los primeros en demostrar el uso del fármaco en los tumores sólidos, en contraposición a las leucemias, que son un cáncer de la médula ósea. Min Li Chiu et al demostró entonces la remisión completa en las mujeres con coriocarcinoma y corioadenoma en 1956, y en 1960 Wright et al producirse remisiones en la micosis fungoide.

El medicamento entonces se investigó como un tratamiento para muchos otros tipos de cáncer, solos o en combinación con otros fármacos, y se estudió para otras indicaciones, no cancerígenos en la década de 1970. En 1988, fue aprobado por la Administración de Drogas para el tratamiento de la artritis reumatoide y Alimentos de EE.UU..

En 2011, Ben Venue Laboratorios cerró su producción de metotrexato inyectable sin conservantes, lo que lleva a una escasez de la forma del fármaco comúnmente utilizado para tratar la leucemia linfoblástica aguda infantil.