Cardiolipin, Estructura, Metabolismo y catabolismo, Funciones, Significado clínico

La cardiolipina-sn-glicerol ") es un componente importante de la membrana mitocondrial interna, donde se constituye alrededor del 20% de la composición total de lípidos. El único otro lugar que cardiolipina se puede encontrar es en las membranas de la mayoría de las bacterias. El nombre cardiolipina se deriva del hecho de que se encontró primero en el corazón de los animales. Fue aislado por primera vez a partir de corazón de res a principios de 1940. En células de mamíferos, sino también en las células vegetales, cardiolipina se encuentra casi exclusivamente en la membrana mitocondrial interna donde está esencial para la función óptima de numerosas enzimas que están implicadas en el metabolismo energético mitocondrial.

Estructura

La cardiolipina es un tipo de lípidos difosfatidilglicerol. Dos fosfatidilgliceroles conectan con un esqueleto de glicerol en el centro para formar una estructura dimérica. Por lo tanto, tiene cuatro grupos alquilo y potencialmente lleva dos cargas negativas. Como hay cuatro cadenas de alquilo distintos en cardiolipina, el potencial de la complejidad de esta especie molécula es enorme. Sin embargo, en la mayoría de los tejidos animales, cardiolipina contiene cadenas de alquilo graso de 18 carbonos con 2 enlaces insaturados en cada uno de ellos. Se ha propuesto que la configuración de la cadena 4 acilo es un importante requisito estructural para la alta afinidad de CL a las proteínas de la membrana interna de las mitocondrias de mamífero. Sin embargo, los estudios con preparaciones de enzimas aisladas indican que su importancia puede variar dependiendo de la proteína examinada.

Puesto que hay dos fosfatos de la molécula, cada uno de ellos puede coger un protón. A pesar de que tiene una estructura simétrica, un fosfato ionizante pasa a muy diferentes niveles de acidez que ionizante tanto: pK1 y pK2 = 3> 7,5 - Por lo tanto, en condiciones fisiológicas normales, la molécula puede llevar a una sola carga negativa. Los grupos hidroxilo en fosfato serían formar un enlace de hidrógeno intramolecular estable con el grupo hidroxilo gliceroles centrada, formando así una estructura de resonancia bicíclico. Esta estructura trampas de un protón, que es muy útil para la fosforilación oxidativa.

A medida que el grupo de cabeza de forma tal estructura compacta de la bicicleta, el área del grupo de cabeza es bastante pequeño en relación a la región de cola grande consistir de 4 cadenas de acilo. Basado en esta estructura especial, el indicador mitocondrial fluorescente, nonilo naranja de acridina se introdujo en 1982, y se encontró más tarde para dirigirse a las mitocondrias mediante la unión a la CL. NAO tiene una cabeza muy grande y una estructura pequeña cola que puede compensar con una pequeña gran estructura cola cabeza cardiolipinas y organizar de una manera muy ordenada. Varios estudios fueron publicados utilizando OAN tanto como un indicador cuantitativo mitocondrial y un indicador de contenido de CL en las mitocondrias. Sin embargo, se ha encontrado que OAN fue influenciado por el potencial de membrana y/o la disposición espacial de CL. así que no es adecuado utilizar NAO de CL o los estudios cuantitativos de las mitocondrias intactas mitocondrias que respiran. Pero OAN todavía representa un método sencillo de evaluación de contenido de CL.

  • Cardiolipin estructura bicíclica

  • Estructura de la NAO

  • OAN y CL dispuestos en una forma altamente ordenada

Metabolismo y catabolismo

Metabolismo

 Vía Eukaryotic

En eucariotas tales como levaduras, plantas y animales, se cree que los procesos de síntesis que suceda en las mitocondrias. El primer paso es la acilación de glicerol-3-fosfato por un glicerol-3-fosfato aciltransferasa. Entonces acilglicerol-3-fosfato se puede acilar para formar un ácido fosfatídico. Con la ayuda de la enzima sintasa CDP-DAG, PA se convierte en cytidinediphosphate-diacilglicerol. El siguiente paso es la conversión de la CDP-DAG para fosfato de fosfatidilglicerol por la PGP sintasa enzima, seguido de desfosforilación por PTPMT1 para formar PG. Por último, una molécula de CDP-DAG se unen a PG para formar una molécula de cardiolipina, catalizada por la enzima cardiolipina mitocondrial-localizada sintasa.

 Vía Prokaryotic

En procariotas, tales como bacterias, difosfatidilglicerol sintasa cataliza la transferencia de la fracción de fosfatidil uno de fosfatidilglicerol al grupo 3'-hidroxilo libre de la otra, con la eliminación de una molécula de glicerol, a través de la acción de una enzima relacionada con la fosfolipasa D. La enzima puede funcionar a la inversa, bajo ciertas condiciones fisiológicas para eliminar cardiolipina. La cardiolipina es una de las moléculas más importantes que se encuentran en el cuerpo y reacciona con citocromo C para formar un complejo que activa la peroxidación.

Catabolismo

El catabolismo de cardiolipina puede ocurrir por la catálisis de la fosfolipasa A2 para eliminar grupos acilo grasos. Fosfolipasa D en la mitocondria hidroliza cardiolipina al ácido fosfatídico.

Funciones

Regula las estructuras globales

Debido a cardiolipinas estructura bicíclica único, un cambio en el pH y la presencia de cationes divalentes puede inducir un cambio estructural. CL muestra una gran variedad de formas de los agregados. Se ha encontrado que en presencia de Ca2 u otros cationes divalentes, CL puede ser inducida a tener una transición de fase laminar a hexagonal. Y se cree que tienen una estrecha relación con la fusión de membranas.

Ayuda a construir la estructura cuaternaria

La enzima citocromo c oxidasa o complejo IV es un gran complejo de proteínas transmembrana que se encuentra en bacterias y la mitocondria. Es la última enzima de la cadena de transporte de electrones respiratoria de las mitocondrias situado en la membrana mitocondrial. Se recibe un electrón de cada uno de cuatro moléculas de citocromo c, y los transfiere a una molécula de oxígeno, la conversión de oxígeno molecular a dos moléculas de agua. Complejo IV ha sido demostrado que requieren dos moléculas de CL asociados con el fin de mantener su función enzimática completa. Citocromo bc1 también necesita cardiolipina para mantener su estructura cuaternaria y mantiene a su papel funcional. Complejo V de la maquinaria de la fosforilación oxidativa también muestra alta afinidad de unión por CL, unión de cuatro moléculas de CL por molécula de complejo de V.

Desencadena la apoptosis

Durante la apoptosis, el citocromo c se libera desde los espacios intermembrana de la mitocondria hacia el citosol. Cyt c a continuación, puede unirse al receptor de IP3 en ER, estimulante de la liberación de calcio, que reacciona entonces de nuevo a causar la liberación de cyt c. Cuando la concentración de calcio alcanza un nivel tóxico, esto provoca la muerte celular. Se cree Citocromo c para desempeñar un papel en la apoptosis a través de la liberación de factores apoptóticos de la mitocondria. Un oxigenasa cardiolipina-específica produce hidroperóxidos CL que puede resultar en el cambio de conformación del lípido. El CL oxidado se transfiere de la membrana interna de la membrana externa, y a continuación, ayuda a formar un poro permeable que libera cyt c.

Sirve como trampa de protones para la fosforilación oxidativa

Durante el proceso de fosforilación oxidativa catalizada por el complejo IV, grandes cantidades de protones se transfieren desde un lado de la membrana al otro lado causando un cambio de pH grande. CL se sugiere para funcionar como una trampa de protones dentro de las membranas mitocondriales, así localizar estrictamente la piscina protón y minimizar los cambios en el pH en el espacio intermembrana mitocondrial.

Esta función se debe a CLS estructura única. Como se indicó anteriormente, CL puede atrapar un protón dentro de la estructura bicíclico mientras que lleva una carga negativa. Por lo tanto, esta estructura bicíclico puede servir como un grupo de búferes de electrones para liberar o absorber protones para mantener el pH cerca de las membranas.

Otras funciones

  • Translocación de colesterol exterior a la membrana interna de las mitocondrias
  • Activa la cadena lateral del colesterol mitocondrial escisión
  • La importación de proteínas en la matriz mitocondrial
  • Función anticoagulante

Significado clínico

Síndrome de Barth

El síndrome de Barth es un trastorno genético poco común que fue reconocida en la década de 1970 para causar la muerte infantil. Tiene una mutación en el gen que codifica para tafazzina, una enzima implicada en la biosíntesis de cardiolipina. Tafazzin es una enzima indispensable para sintetizar cardiolipina en eucariotas involucradas en la remodelación de CL cadenas de acilo mediante la transferencia de ácido linoleico de la PC a monolyso-CL. La mutación de tafazzina causaría síntesis no es suficiente cardiolipina y por lo tanto causar la producción no es suficiente ATP. Chicas heterocigóticos para el rasgo no se ven afectadas. Las víctimas de esta afección tienen mitocondrias que son anormales y no pueden sostener la producción adecuada de ATP. Miocardiopatía y debilidad general es común a estos pacientes. La cardiolipina trata los síntomas de síndrome de Barth y previene las infecciones.

La enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer

El estrés oxidativo y la peroxidación lipídica se cree que son importantes factores contribuyen y dan lugar a la pérdida neuronal y disfunción mitocondrial en la sustancia negra en la enfermedad de Parkinson, y pueden jugar un papel temprano en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Se ha informado de que el contenido de CL en el cerebro podría disminuir con el envejecimiento. y un estudio reciente en el cerebro de rata muestra su resultado de la peroxidación de lípidos en las mitocondrias expuestas al estrés de radicales libres. Otro estudio también muestra que la vía de la biosíntesis de CL CL puede ser afectada selectivamente y causar reducción del 20% y el cambio de la composición del contenido de CL. Y su también asociado con una reducción del 15% en la actividad de I/III complejo relacionado de la cadena de transporte de electrones, que a pesar de ser un factor crítico en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson.

Enfermedad del hígado graso no alcohólico y la insuficiencia cardíaca

Recientemente, se ha informado de que en la enfermedad de hígado graso no alcohólico y la insuficiencia cardiaca, disminución de los niveles de CL y el cambio en la composición de la cadena de acilo también se observan en la disfunción mitocondrial. Sin embargo, el papel de la CL en el envejecimiento y la isquemia/reperfusión es todavía controvertida.

Enfermedad de Tangier

Enfermedad de Tangier también está vinculada a anomalías CL. Enfermedad de Tangier se caracteriza por niveles muy bajos en plasma de sangre de la lipoproteína de alta densidad de colesterol, acumulación de ésteres de colesterol en los tejidos y un mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular. A diferencia de síndrome de Barth, la enfermedad de Tangier es causada principalmente por un aumento de la producción anormal de CL. Los estudios muestran que hay tres a quintuplicar el nivel de CL en la enfermedad de Tangier. Debido a que el aumento de los niveles de CL aumentaría la oxidación del colesterol y, a continuación, la formación de Oxisteroles serán por consiguiente aumentar el eflujo de colesterol. Este proceso podría funcionar como un mecanismo de escape para eliminar el exceso de colesterol desde la célula.

Diabetes

La enfermedad cardíaca afecta a las personas con diabetes dos veces más que las personas sin diabetes. En las personas con diabetes, las complicaciones cardiovasculares ocurren a una edad más temprana y con frecuencia resultan en muerte prematura, por lo que las enfermedades del corazón la principal causa de muerte en las personas diabéticas. La cardiolipina se ha encontrado recientemente para ser deficiente en el corazón en las primeras etapas de la diabetes, posiblemente debido a una enzima de digestión de lípidos que se vuelve más activo en el músculo cardíaco diabética.

El síndrome antifosfolípido

Los pacientes con anticuerpos anti-cardiolipina pueden tener episodios trombóticos recurrentes incluso temprano en sus mediados de los años a finales de la adolescencia. Estos eventos pueden ocurrir en vasos en los que la trombosis puede ser relativamente poco comunes, tales como la insuficiencia hepática o venas renales. Estos anticuerpos son generalmente recogidos en las mujeres jóvenes con abortos espontáneos recurrentes. En la enfermedad autoinmune anti-cardiolipina-mediada, hay una dependencia en la apolipoproteína H para el reconocimiento.

Sífilis

La cardiolipina de un corazón de vaca se utiliza como un antígeno en la prueba de Wassermann para la sífilis. Los anticuerpos anti-cardiolipina también pueden aumentar en muchas otras enfermedades, como el lupus eritematoso sistémico, la malaria y la tuberculosis, por lo que esta prueba no es específica.

VIH-1

Virus de la inmunodeficiencia humana-1 ha infectado a más de 60 millones de personas en todo el mundo. 1-glicoproteína de envoltura de VIH contiene al menos cuatro sitios para anticuerpos neutralizantes. Entre estos sitios, la región proximal a la membrana es particularmente atractivo como una diana de anticuerpo, ya que facilita la entrada del virus en las células T y está altamente conservada entre las cepas virales. Sin embargo, se encontró que dos anticuerpos dirigidos contra 2F5, 4E10 en MPR reaccionan con antígenos propios, incluyendo cardiolipina. Por lo tanto, es difícil para tales anticuerpos a ser provocada por la vacunación.

Cáncer

Se propuso por primera vez por Otto Heinrich Warburg que el cáncer se originó a partir lesión irreversible a la respiración mitocondrial, pero la base estructural para esta lesión ha permanecido difícil de alcanzar. Dado que la cardiolipina es un fosfolípido importante que se encuentra casi exclusivamente en la membrana interna de la mitocondria y muy esencial en el mantenimiento de la función mitocondrial, se sugiere que las anormalidades en CL pueden deteriorar la función mitocondrial y la bioenergética. Un estudio publicado en 2008 sobre los tumores cerebrales de ratones apoyan la teoría del cáncer Warburgs muestra alteraciones importantes en el contenido de CL o la composición en todos los tumores.

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