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Las células T reguladoras, anteriormente conocidos como células T supresoras, son una subpoblación de células T que modulan el sistema inmune, mantener la tolerancia a antígenos propios, y suprimirá la enfermedad autoinmune. Los modelos de ratón han sugerido que la modulación de las células T reguladoras pueden tratar enfermedades autoinmunes y el cáncer, y facilitar el trasplante de órganos.

Poblaciones de células T reguladoras

Las células T reguladoras son un componente del sistema inmune que suprimen las respuestas inmunes de otras células. Este es un importante "auto-comprobación" integrado en el sistema inmunitario para prevenir las reacciones excesivas. Las células T reguladoras vienen en muchas formas con el más bien entendida siendo los que expresan CD4, CD25 y Foxp3. Estas células están implicadas en el cierre de la respuesta inmune después de que se han eliminado con éxito los organismos invasores, y también en la prevención de la autoinmunidad.

CD4 Foxp3 células T reguladoras se han llamado "natural" células T reguladoras para distinguirlas de las poblaciones de células T "supresoras" que se generan in vitro. Poblaciones de células T supresoras adicionales figuran Tr1, Th3, CD8 CD28-y Qa-1 células T restringidas. La contribución de estas poblaciones a la libre tolerancia y la homeostasis inmune está menos definido. FOXP3 se puede utilizar como un buen marcador de CD4 CD25 células T, así como los estudios recientes que muestran evidencia de FOXP3 en células CD25-T CD4. Un subconjunto adicional reguladora de las células T, las células T reguladoras inducidas, también son necesarios para la tolerancia y la represión.

Desarrollo

Todas las células T proceden de células progenitoras de la médula ósea, que se convierten comprometidos con su linaje en el timo. Todas las células T comienzan como CD4-CD8-TCR de las células en la fase de DN, donde una célula individual se reorganizar sus genes del receptor de células T para formar una molécula única, funcional, que, a su vez, prueba contra las células en la corteza tímica para un nivel mínimo de interacción con auto-MHC. Si reciben estas señales, que proliferan y expresan tanto CD4 y CD8, convirtiéndose en células doble positivas. La selección de las células T reguladoras se produce en la radio-resistentes a las células de clase II-expresan haemopoietically derivados del MHC en la médula o Hassals corpúsculos en el timo. En la etapa de DP, que se seleccionan por su interacción con las células en el timo, comenzar la transcripción de Foxp3, y se convierten en células Treg, a pesar de que no pueden empezar a expresar Foxp3 hasta la etapa única-positivo, momento en el que son funcionales Tregs. Treg no tienen la limitada expresión de TCR de las células NKT o d T;? Treg tienen una mayor diversidad TCR de las células T efectoras, sesgada hacia la auto-péptidos.

El proceso de selección de Treg se determina por la afinidad de la interacción con el complejo MHC de auto-péptido. Selección para convertirse en un Treg es un proceso de "Ricitos de Oro"; células T que recibe las señales muy fuertes se someterá a la muerte apoptótica; una célula que recibe una señal débil será sobrevivir y ser seleccionado para convertirse en una célula efectora. Si una célula T recibe una señal intermedia, a continuación, se convertirá en una célula reguladora. Debido a la naturaleza estocástica del proceso de activación de células T, todas las poblaciones de células T con una determinada TCR va a terminar con una mezcla de teff y Treg - las proporciones relativas determinadas por las afinidades de la célula T para el auto-péptido-MHC . Incluso en modelos de ratón con células TCR transgénicos seleccionados en estroma específica antígeno-secretor, eliminación o conversión no es completa.

Foxp3 generación de Treg en el timo se retrasa por varios días en comparación con las células de teff y no llega a los niveles de adultos, ya sea en el timo o periferia hasta en torno a tres semanas después del parto. Células Treg CD28 requieren la co-estimulación y B7.2 expresión se limita en gran medida a la médula, el desarrollo de las cuales parece ser paralelo al desarrollo de las células Foxp3 . Se ha sugerido que los dos están unidos, pero no hay enlace definitivo entre los procesos todavía no se ha demostrado. TGF-no es necesario para la funcionalidad de Treg en el timo, como Treg timo del TGF-insensibles ratones TGFRII-DN son funcionales.

Función

Para que funcione correctamente, el sistema inmune debe discriminar entre el yo y el no-yo. Cuando falla la auto discriminación/no-yo, el sistema inmunológico destruye las células y tejidos del cuerpo y como consecuencia provoca enfermedades autoinmunes. Las células T reguladoras suprimen activamente la activación del sistema inmunitario y prevenir la auto-reactividad, la enfermedad autoinmune es decir patológica. El papel crítico células T reguladoras juegan en el sistema inmunológico se evidencia por el síndrome autoinmune grave que resulta de una deficiencia genética en las células T reguladoras.

El mecanismo molecular por el cual las células T reguladoras ejercen su supresor/regulador actividad no se ha caracterizado definitivamente y es el objeto de intensa investigación. En experimentos in vitro han dado resultados mezclados con respecto a la exigencia de célula a célula de contacto con la célula que se está suprimida. Las citoquinas inmunosupresoras de TGF-beta y la interleucina 10 también han sido implicados en la función de las células T reguladoras.

Las células T reguladoras inducidas

Las células T reguladoras inducidas son células supresoras implicados en la tolerancia. células iTreg se han demostrado para suprimir la proliferación de células T y las enfermedades autoinmunes experimentales. células iTreg desarrollan a partir de células T convencionales fuera del timo CD4 maduros: una distinción entre la definición de las células T reguladoras naturales y células iTreg. Aunque las células iTreg y nTreg comparten una similar células iTreg función han sido recientemente demostrado ser "un subconjunto de reglamentación no redundante esencial que los suplementos de células nTreg, en parte mediante la ampliación de la diversidad TCR en las respuestas regulatorias". Depleción aguda de la piscina iTreg celular en modelos de ratones ha dado lugar a la inflamación y la pérdida de peso. La contribución de las células frente a nTreg iTreg células en el mantenimiento de la tolerancia es desconocido, pero ambos son importantes. Se han observado diferencias epigenéticas entre nTreg y iTreg células, teniendo el primero la expresión de Foxp3 más estable y más amplia desmetilación.

Las células T reguladoras y la enfermedad

Una cuestión importante en el campo de la inmunología es cómo la actividad inmunosupresora de células T reguladoras es modulada durante el curso de una respuesta inmune en curso. Mientras que la función inmunosupresora de células T reguladoras impide el desarrollo de la enfermedad autoinmune, no es deseable durante la respuesta inmune a los microorganismos infecciosos. Las hipótesis actuales sugieren que, al encuentro con microorganismos infecciosos, la actividad de las células T reguladoras pueden ser regulados a la baja, ya sea directa o indirectamente, por otras células para facilitar la eliminación de la infección. La evidencia experimental de modelos de ratones sugiere que algunos patógenos pueden haber evolucionado para manipular las células T reguladoras para inmunosuprimir el host y así potenciar su propia supervivencia. Por ejemplo, se ha informado de actividad de las células T reguladoras para aumentar en varios contextos infecciosas, tales como infecciones retrovirales, infecciones por micobacterias, y diversas infecciones parasitarias incluyendo Leishmania y la malaria.

Los estudios de sujetos humanos con una historia de infección por Leishmania sugieren que la modulación de las células CD8 T supresoras está, al menos en parte, mediada por citocinas. Leishmania específicas de las células T helper CD4 predominan en adultos con una fuerte inmunidad protectora. Cuando se añade a autólogas macrófagos infectados leishmania estas células T causan la muerte del parásito y la secreción de grandes cantidades de interferón-gamma y linfotoxina. Células T supresoras CD8 predominan en los pacientes sin inmunidad protectora. Cuando se añade a las células mononucleares de sangre periférica autólogas aisladas después de un tratamiento exitoso, estas células T inhiben la secreción de interferón-gamma y la proliferación y el aumento de la interleucina-6 y la secreción de interleucina-10. Un factor soluble generado por el antígeno o fitohemaglutinina la estimulación de las células CD4 específicas de Leishmania-helper células T de adultos positivos de la piel de prueba mataron a células T CD8 , pero no las células CD4 T helper cuando se añade a los medios de cultivo. Factores solubles generados por la estimulación de antígenos de las células mononucleares de sangre periférica de adultos positivos de la piel de prueba prevenirse CD8 T supresoras mediadas por célula aumenta en la secreción de interleucina-10. Estos hallazgos sugieren que el antígeno de la estimulación de las células CD4 T helper células da como resultado en la producción de citoquinas que matan o hacia abajo regulan CD8 células T supresoras. Una vez que la infección por leishmania se ha eliminado y antígenos de Leishmania se ha ido, CD8 células T supresoras regular a la baja las células CD4 T helper. Aislamiento de citoquinas que inhiben y matan a las células CD8 T supresoras pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades que involucran la supresión inmune tales como la leishmaniasis, el SIDA, y ciertos tipos de cáncer. CD4 células T reguladoras se asocian a menudo con tumores sólidos en los seres humanos y modelos animales. Aumento del número de células T reguladoras en mama, colorrectal y cáncer de ovario se asocia con un peor pronóstico.

Las células B CD70 linfoma no Hodgkin inducen la expresión de Foxp3 y la función reguladora en las células CD25 CD4-T intratumorales

Caracterización molecular

Al igual que otras células T, las células T reguladoras se desarrollan en el timo. La investigación más reciente sugiere que las células T reguladoras se definen por la expresión del factor de transcripción forkhead familia FOXP3. Se requiere la expresión de FOXP3 para el desarrollo de células T reguladoras y parece controlar un programa genético que especifica este destino de la célula. La gran mayoría de Foxp3-que expresan las células T reguladoras se encuentran dentro del complejo principal de histocompatibilidad de clase II restringidas que expresan CD4 población de células T auxiliares y expresar altos niveles de la cadena alfa del receptor de interleucina-2. Además de los CD4 que expresan Foxp3 CD25 , también parece ser una población menor de MHC de clase I restringido CD8 Foxp3-que expresan las células T reguladoras. A diferencia de las células T convencionales, las células T reguladoras no producen IL-2 y son por lo tanto anérgicos al inicio del estudio.

Se utiliza una serie de métodos diferentes en la investigación para identificar y monitorear las células Treg. Originalmente, se utilizó la alta expresión de CD25 y CD4 marcadores de superficie. Esto es problemático, ya que CD25 se expresa también en las células T no reguladoras en el ajuste de la activación inmune, tales como durante una respuesta inmune a un patógeno. Tal como se define por las células CD4 y la expresión de CD25, las células T reguladoras comprenden aproximadamente el 5-10% de las células CD4 maduros ayudante subpoblación de células T en ratones y seres humanos, mientras que aproximadamente el 1-2% de Treg se puede medir en la sangre entera. La medición adicional de la expresión celular de la proteína Foxp3 permitió un análisis más específico de las células Treg. Sin embargo, también Foxp3 se expresa transitoriamente en células T efectoras humanas activadas, complicando de este modo un análisis Treg correcta utilizando CD4, CD25 y Foxp3 como marcadores en los seres humanos. Por lo tanto, algunos grupos de investigación utilizan otro marcador, la ausencia o el bajo nivel de expresión de la proteína de superficie CD127 en combinación con la presencia de CD4 y CD25 - Varios marcadores adicionales se han descrito, por ejemplo, altos niveles de CTLA-4 y GITR son también expresa en las células T reguladoras, sin embargo, queda por definir el significado funcional de esta expresión. Hay un gran interés en la identificación de marcadores de superficie celular que se expresan de forma única y específicamente en todos los Foxp3-que expresan las células T reguladoras. Sin embargo, hasta la fecha no hay tal molécula ha sido identificado.

Además de la búsqueda de nuevos marcadores de proteína, un método diferente para analizar y controlar las células Treg con mayor precisión que se ha descrito en la literatura. Este método se basa en el análisis de la metilación del ADN. Sólo en las células Treg, pero no en cualquier otro tipo de células, incluyendo las células T efectoras activadas, una cierta región en el gen Foxp3 se encuentra desmetilado, que permite monitorizar las células Treg a través de una reacción de PCR u otros métodos de análisis basados en el ADN.

La evidencia reciente sugiere que los mastocitos pueden ser mediadores importantes de la tolerancia periférica Treg-dependiente.

Deficiencia genética

Las mutaciones genéticas en el gen Foxp3 codificación se han identificado en seres humanos y ratones sobre la base de la enfermedad hereditaria causada por estas mutaciones. Esta enfermedad proporciona la evidencia más sorprendente que las células T reguladoras juegan un papel crítico en el mantenimiento de la función normal del sistema inmune. Los seres humanos con mutaciones en Foxp3 sufren de un trastorno autoinmune severa y rápidamente mortal conocida como la desregulación inmune, poliendocrinopatía, síndrome X-linked Enteropatía.

El síndrome IPEX se caracteriza por el desarrollo de la autoinmunidad sistémica abrumadora en el primer año de vida, lo que resulta en la tríada comúnmente observado de diarrea acuosa, la dermatitis eczematosa, y endocrinopatía visto más comúnmente como la diabetes mellitus dependiente de insulina. La mayoría de las personas tienen otros fenómenos autoinmunes como la anemia hemolítica positiva de Coombs, trombocitopenia autoinmune, neutropenia autoinmune, y la nefropatía tubular. La mayoría de los hombres afectados mueren dentro del primer año de vida de cualquiera de trastornos metabólicos o sepsis. Una enfermedad análoga se observa también en un ratón Foxp3-mutante espontáneo conocido como "casposa".

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