Miglustat, Biosíntesis de Miglustat

Miglustat es un medicamento desarrollado por Actelion y se usa principalmente para tratar la enfermedad de Gaucher tipo 1. Se comercializa bajo el nombre comercial Zavesca. Miglustat es un imino azúcar, un análogo sintético de D-glucosa y un color blanco a blanco sólido cristalino que tiene un sabor amargo La actividad farmacológica primaria de miglustat es la inhibición de la enzima glucosilceramida sintasa, que cataliza la primera etapa en la biosíntesis de glicoesfingolípidos , es decir, la formación de glucosilceramida. Formación reducida de GlcCer conducirá a una disminución de la biosíntesis de GSL más complejo. Este principio terapéutico, llamado terapia de reducción de sustrato, puede ser útil en los trastornos de la acumulación intracelular de GSL ya sea debido a su distribución deficiente o transporte/tráfico intracelular. Miglustat exhibe un gran volumen de distribución y tiene la capacidad para acceder a los órganos profundos tales como el cerebro, hueso y pulmón.

Miglustat inhibe la glucosilceramida sintasa, una enzima esencial para la síntesis de la mayoría de los glicoesfingolípidos. Miglustat se utiliza para tratar a adultos con insuficiencia renal leve a moderada enfermedad de Gaucher tipo 1 y es el primer tratamiento para ser aprobado para pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C. Miglustat sólo puede utilizarse en el tratamiento de pacientes de Gaucher Tipo 1 para quienes la terapia de reemplazo enzimático es inadecuado y que ha sido aprobado en la Unión Europea para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas progresivas en pacientes adultos o pediátricos con enfermedad de Niemann-Pick tipo C. También se ha aprobado para el tratamiento de NPC en Canadá, Suiza, Brasil, Australia, Turquía e Israel, pero no en los Estados Unidos.

Tipo 1 de la enfermedad de Gaucher es un trastorno autosómico recesivo que se obtiene de ambos padres. Las personas con Gaucher de tipo 1 tienen un defecto en la enzima llamada glucocerebrosidasa que actúa sobre una sustancia glucosilceramida graso. La acumulación de glucosilceramida causas agrandamiento del hígado y el bazo, los cambios en la médula ósea y la sangre, y la enfermedad ósea. El tratamiento con miglustat se conoce como terapia de reducción de sustrato. A diferencia de la terapia de reemplazo de la enzima, que tiene un efecto directo sobre el desglose de glicoesfingolípidos, el concepto de la TER en la enfermedad de Gaucher implica la reducción de la entrega de material de almacenamiento de potencial para el sistema de macrófagos. Los pacientes tratados con miglustat durante 3 años muestran mejoras signicativa en los volúmenes de órganos y parámetros hematológicos. Miglustat fue eficaz en el tiempo y mostró una tolerabilidad aceptable en los pacientes que continuaron con el tratamiento durante 3 años. También se está investigando para el tratamiento de la enfermedad de Tay-Sachs, en particular de aparición tardía de Tay-Sachs. En octubre de 2007, Actelion inició una prueba de Fase IIa del concepto de ensayo clínico con Miglustat en la fibrosis quística. Es la primera vez que Miglustat se está probando en un entorno clínico que incluyó a 25 pacientes con FQ afectados por la delF508 mutación específica.

Biosíntesis de Miglustat

Miglustat es un derivado sintético de una familia de alcaloides polihidroxilados o amino azúcar extraído de plantas y microorganismos. Su síntesis se inicia a partir de azúcar de D-glucosa en las plantas. El azúcar aminado a continuación, y se oxida al amino azúcar fructosa, que puede entonces formar un aminohemiacetal cíclico llamado nojirimicina. A continuación, la deshidratación y la reducción se lleva a cabo sucesivamente antes de la formación de desoxinojirimicina, que es un precursor de miglustat. Puesto que es un fármaco derivado sintético, la alquilación de desoxinojirimicina se puede sintetizar en el laboratorio con el 1-butil haluro a través de alquilación de amina.

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