Hiperplasia suprarrenal congénita debido a la deficiencia de 17 alfa-hidroxilasa, Fisiopatología, Deficiencia de 17,20-liasa, Administración

La hiperplasia adrenal congénita debida a la deficiencia de 17a-hidroxilasa es una forma poco común de la hiperplasia suprarrenal congénita, resultado de un defecto en el gen CYP17A1, que codifica para la enzima 17a-hidroxilasa. Se produce disminución de la síntesis de tanto cortisol y esteroides sexuales, con aumento resultante en la producción de mineralocorticoides. Por lo tanto, los síntomas comunes incluyen hipocortisolismo leve, la ambigüedad genital en los hombres genéticas o fallo de los ovarios a funcionar en la pubertad en las hembras genéticas, y la hipertensión.

Fisiopatología

Esta forma de CAH resulta de la deficiencia de la enzima 17a-hidroxilasa. Representa menos del 5% de los casos de hiperplasia suprarrenal congénita y se hereda de forma autosómica recesiva, con una incidencia de aproximadamente 1 millón de nacimientos.

Los alelos anormales más comunes de esta condición perjudican tanto la actividad 17a-hidroxilasa y la actividad 17,20-liasa de CYP17A1 - Al igual que otras formas de hiperplasia suprarrenal congénita, deficiencia de 17a-hidroxilasa deteriora la eficiencia de la síntesis de cortisol, lo que resulta en altos niveles de secreción de ACTH y la hiperplasia de las glándulas suprarrenales. Los efectos clínicos de esta condición incluyen la sobreproducción de mineralocorticoides y la deficiencia de esteroides sexuales prenatales y púberes.

CYP17A1 funciones en la esteroidogénesis, donde convierte la pregnenolona y progesterona a sus formas 17-hidroxi. La enzima en sí está unido al retículo endoplásmico liso de las células productoras de esteroides de la corteza suprarrenal y las gónadas. CYP17A1 funciona tanto como un 17 bis-hidroxilasa y un 17,20-liasa. Las actividades duales median tres transformaciones clave en el cortisol y la síntesis de esteroides sexuales:

  • Como 17a-hidroxilasa que media pregnenolona? 17-hidroxipregnenolona
  • y la progesterona? 17-hidroxiprogesterona.
  • Como 17,20-liasa que media 17 hidroxipregnenolona? DHEA.
  • Una segunda reacción de 17,20-liasa espera está mediada por lo ineficiente en los seres humanos como para no ser de importancia conocida.

Las reacciones hidroxilasa son parte de la ruta sintética de cortisol, así como los esteroides sexuales, pero la reacción liasa es sólo necesaria para la síntesis de esteroides sexuales. Los diferentes alelos del resultado de gen CYP17A1 en moléculas de enzima con una gama de la función alterada o reducida que produce una serie de problemas clínicos. El número OMIM para las enfermedades que surgen de mutaciones de este gen es 202.110.

Las dos actividades enzimáticas fueron durante muchas décadas que se supone representan dos genes y enzimas completamente diferentes. De este modo, los libros de texto y nosologías médicos hasta que describen muy recientemente dos enfermedades diferentes: CAH deficiente 17a-hidroxilasa, y un defecto distinta y aún más raro de la síntesis de esteroides sexuales llamado deficiencia de 17,20-liasa. En la última década se ha hecho más claro que las dos enfermedades son diferentes formas de defectos del mismo gen. Sin embargo, las características clínicas de los dos tipos de deterioro son lo suficientemente diferentes que se describen por separado en las siguientes secciones.

Efectos mineralocorticoides

La corteza suprarrenal es hiperplásico y estimulado, sin menoscabo de la vía de mineralocorticoides. En consecuencia, los niveles de DOC, corticosterona y 18 deoxycorticosterone son elevados. A pesar de estos precursores de mineralocorticoides aldosterona son más débiles, las elevaciones extremas suelen proporcionar suficiente expansión de volumen, elevación de la presión arterial, y el agotamiento de potasio para suprimir la producción de aldosterona y renina. Algunas personas con deficiencia de 17a-hidroxilasa desarrollar hipertensión arterial en la infancia, y casi el 90% lo hace por el final de la infancia. La hipertensión con renina baja suele ir acompañada de hipocaliemia debido a la pérdida de potasio urinario y alcalosis metabólica. Estas características de exceso de mineralocorticoides son la principal indicio clínico distinguir la deficiencia 17a-hidroxilasa más completo de la deficiencia de 17,20-liasa, que sólo afecta a los esteroides sexuales. El tratamiento con glucocorticoides suprime la ACTH, la producción de mineralocorticoides vuelve a la normalidad, y reduce la presión arterial.

Efectos de los glucocorticoides

Aunque la producción de cortisol es suficiente ineficiente para normalizar ACTH, las elevaciones 50 a 100 veces de corticosterona tienen lo suficientemente débil actividad de los glucocorticoides para prevenir la deficiencia de glucocorticoides y crisis suprarrenal.

Sexo efectos de los esteroides

Hembras XX genéticos afectados por la deficiencia de 17a-hidroxilasa nacen con sexo femenino anatomía interna y externa normal. En el momento esperado de la pubertad, ni las glándulas suprarrenales, ni los ovarios pueden producir esteroides sexuales, por lo que no aparecen ni el desarrollo de los senos vello púbico. Investigación de los rendimientos de retraso de la pubertad elevado gonadotropinas y cariotipo normal, mientras que las imágenes confirma la presencia de ovarios y un útero infantil. Descubrimiento de la hipertensión y alcalosis hipopotasémica generalmente sugiere la presencia de una de las formas proximales de CAH, y las elevaciones de mineralocorticoides característicos confirmar el diagnóstico específico.

Algunas formas más leves de esta deficiencia en hembras genéticas han permitido el desarrollo del pecho relativamente normal y menstruación irregular. La evidencia sugiere que sólo el 5% de la actividad enzimática normal puede ser suficiente para permitir que al menos los cambios físicos de la pubertad femenina, si no la ovulación y la fertilidad. En estas niñas, la presión arterial elevada es el principal problema clínico.

Deficiencia de 17a-hidroxilasa en los machos genéticos como resultado de moderada a severa reducción de la producción de la testosterona fetal por ambas glándulas suprarrenales y los testículos. Subvirilización es variable ya veces completa. La aparición de los rangos de los genitales externos de la mujer normal ambigua a hombre medianamente desarrollados. El fenotipo más comúnmente descrito es un pequeño falo, hipospadias perineal, pequeña bolsa pseudovaginal ciegos y los testículos intraabdominales o inguinales. Derivados del conducto de Wolff son hipoplásico o normal, dependiendo del grado de deficiencia de testosterona. Algunos de los que tienen virilización parcial desarrollan ginecomastia durante la pubertad, aunque masculinización se reduce. La presencia de hipertensión arterial en la mayoría de las distingue de otras formas de deficiencia parcial de andrógenos o la insensibilidad. La fertilidad se ve afectada en las personas con más de deficiencia testoserone mínimo.

Deficiencia de 17,20-liasa

Los informes, un número muy pequeño de personas que han tenido un alelo anormal que se debió principalmente a una reducción de la actividad de 17,20-liasa, en lugar de tanto la hidroxilasa y actividades liasa como se describió anteriormente. En estas personas el defecto tenía el efecto de una deficiencia aislado de la síntesis de esteroides sexuales, mientras que los niveles de mineralocorticoides y glucocorticoides permanecen normales.

Nivel de aldosterona normal se puede atribuir al hecho de que la aldosterona es independiente del sistema de captación del eje hipotálamo-hipofisario, está controlado principalmente por el nivel de potasio en suero. Debido al nivel de aldosterona normal, no se espera que la hipertensión.

Nivel de cortisol normal puede ser explicado por la fuerte mecanismo de retroalimentación negativa de cortisol en el sistema de eje hipotálamo-hipofisario. Es decir, en el comienzo, la deficiencia de 17,20-liasa se bloqueará la síntesis de las hormonas esteroides sexuales, obligando a las vías para producir más cortisol. Sin embargo, el exceso inicial de cortisol se corrige rápidamente por retroalimentación negativa mecanismo de alta cortisol disminuye la secreción de la hormona adrenocorticotropa de zona fasciculata de la glándula suprarrenal. Por lo tanto, no hay sobreproducción de mineralocorticoides. Además, no hay hiperplasia suprarrenal.

También se ha observado en pacientes que el nivel de la hormona adrenocorticotrópica permanece en el rango normal. La razón de esto todavía no está claro.

La deficiencia de esteroides sexuales produce efectos similares a la deficiencia de 17a-hidroxilasa. Hembras genéticas severamente afectados nacen con genitales internos y externos normal y no hay indicios de anormalidad hasta la adolescencia, cuando los dos signos androgénicos y estrógenos de la pubertad dejen de ocurrir. Las gonadotropinas son altos y el útero de tamaño infantil. Los ovarios pueden contener quistes foliculares dilatados, y la ovulación puede no ocurrir hasta después del reemplazo de estrógeno.

Administración

La hipertensión y el exceso de mineralocorticoides se trata con reemplazo de glucocorticoides, como en otras formas de CAH.

La mayoría de las hembras genéticas con ambas formas de la deficiencia necesitarán reemplazo de estrógenos para inducir la pubertad. La mayoría también necesitan progestina periódica para regularizar la menstruación. La fertilidad se reduce generalmente debido a la maduración del óvulo y la ovulación es poco el apoyo de la reducción dentro de la producción de esteroides ováricos.

Las decisiones de gestión más difíciles se plantean por los machos genéticos más ambiguas. La mayoría de quienes están gravemente undervirilized, buscando más mujeres que hombres, se levantan las hembras con la extirpación quirúrgica de los testículos no funcionales. Si planteado como varones, un breve curso de testosterona se puede administrar en la infancia para inducir el crecimiento del pene. La cirugía puede ser capaz de reparar el hipospadias. Los testículos deben ser salvados por orquiopexia si es posible. La testosterona se debe reemplazar para que la pubertad ocurra y continuó durante toda la vida adulta.