Antígeno leucocitario humano, Funciones, Clasificación, Papel de la variación alélica, Anticuerpos, Compatibilidad HLA para los hermanos enfermos

El sistema de antígenos de leucocitos humanos es el nombre del complejo principal de histocompatibilidad en los seres humanos. La súper locus contiene un gran número de genes relacionados con la función del sistema inmune en los seres humanos. Este grupo de genes reside en el cromosoma 6, y codifica proteínas presentadoras de antígenos de la superficie celular y tiene muchas otras funciones. Los genes HLA son las versiones humanas de los genes del MHC que se encuentran en la mayoría de los vertebrados. Las proteínas codificadas por ciertos genes también se conocen como antígenos, como resultado de su descubrimiento histórico como factores en los trasplantes de órganos. Los principales antígenos HLA son elementos esenciales de la función inmune. Las diferentes clases tienen diferentes funciones:

HLA correspondientes a MHC de clase I presentan péptidos desde el interior de la célula. Estos péptidos se producen a partir de las proteínas digeridas que se descomponen en los proteasomas. En general, estos péptidos particulares son pequeños polímeros, acerca de 9 aminoácidos de longitud. Antígenos extranjeros atraen a las células T que destruyen las células killer.

Antígenos de leucocitos humanos que corresponden a MHC de clase II presentan antígenos procedentes de fuera de la célula a los linfocitos T. Estos antígenos particulares estimulan la multiplicación de las células T auxiliares, que a su vez estimulan a las células B productoras de anticuerpos para producir anticuerpos frente a ese antígeno específico. Autoantígenos son suprimidos por células T supresoras.

Antígenos de leucocitos humanos que corresponden a MHC de clase III codifican componentes del sistema del complemento.

HLA tienen otras funciones. Son importantes en la defensa de la enfermedad. Ellos son la principal causa de rechazos de trasplantes de órganos. Ellos pueden proteger contra o no proteger contra el cáncer. Las mutaciones en HLA pueden estar relacionadas con la enfermedad autoinmune. HLA también pueden estar relacionados con la percepción del olor de la gente de la gente, y puede ser involucrado en la selección de pareja, ya que al menos un estudio encontró una tasa más baja de lo esperado de HLA similitud entre los cónyuges en una comunidad aislada.

Aparte de los genes que codifican las 6 principales proteínas presentadoras de antígeno, hay un gran número de otros genes, muchos involucrados en la función inmune, situado en el complejo HLA. Diversidad de HLA en la población humana es un aspecto de la defensa enfermedad, y, como resultado, la probabilidad de que dos individuos no relacionados con moléculas de HLA idénticos en todos los loci es muy bajo. Genes HLA históricamente se han identificado como resultado de la capacidad de trasplantar órganos con éxito entre los individuos HLA-similares.

Funciones

Las proteínas codificadas por los HLA son aquellos en la parte externa de las células del cuerpo que son únicas para esa persona. El sistema inmune utiliza los antígenos de leucocitos humanos para diferenciar células propias y las células no autónomos. Cualquier célula que muestra el tipo de HLA de esa persona pertenece a esa persona y por lo tanto no es un invasor.

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En la enfermedad infecciosa

Cuando un patógeno extraño entra en el cuerpo, las células específicas llamadas células presentadoras de antígeno engullir el patógeno a través de un proceso denominado fagocitosis. Proteínas del patógeno se digieren en trozos pequeños y se cargaron en antígenos HLA. A continuación, se muestran por las células presentadoras de antígeno a las células T, que a su vez producen una variedad de efectos de eliminar el patógeno.

A través de un proceso similar, las proteínas producidas en el interior de la mayoría de las células se muestran en HLA en la superficie celular. Las células infectadas se pueden reconocer y destruir las células T CD8 .

La imagen de al lado muestra una pieza de una proteína bacteriana venenosa consolidado en la porción de hendidura de unión de la molécula HLA-DR1. En la ilustración muy por debajo de, un punto de vista diferente, se puede ver toda una DQ con un péptido unido en una hendidura similares, como se ve desde el lado. Péptidos relacionados con la enfermedad encajan en estos "espacios" muy similar a una mano cabe en un guante. Cuando se une, los péptidos se presentan a las células T. Las células T requieren presentación a través de las moléculas MHC de reconocer antígenos extraños - un requisito conocido como restricción MHC. Estas células tienen receptores que son similares a los receptores de células B, y cada célula reconoce sólo unas pocas combinaciones de péptidos de clase II-. Una vez que una célula T reconoce un péptido dentro de una molécula MHC clase II, que puede estimular las células B que también reconocen la misma molécula en sus receptores de células B. Por lo tanto, las células T ayudan a las células B producen anticuerpos contra los mismos antígenos extraños. Cada HLA se puede unir muchos péptidos, y cada persona tiene 3 tipos de HLA y puede tener 4 isoformas de DP, 4 isoformas de DQ y 4 isoformas de DR para un total de 12 isoformas. En estos heterocigotos, es difícil para las proteínas relacionadas con la enfermedad para escapar de la detección.

En el rechazo del injerto

Cualquier célula que muestra otro tipo de HLA es "no-yo", y es visto como un invasor por el sistema inmunológico del cuerpo, lo que resulta en el rechazo del tejido que lleva esas células. Esto es particularmente importante en el caso de tejido trasplantado, ya que podría conducir a rechazo de trasplantes. Debido a la importancia de HLA en el trasplante, los loci HLA son algunos de los escrito con más frecuencia por serología y PCR.

En la autoinmunidad

Tipos de HLA se heredan, y algunos de ellos están relacionados con enfermedades autoinmunes y otras enfermedades. Las personas con ciertos antígenos HLA son más propensos a desarrollar ciertas enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo I, la espondilitis anquilosante, enfermedad celíaca, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, miositis por cuerpos de inclusión, y el síndrome de Sjögren. Tipificación de HLA ha dado lugar a algunas mejoras y la aceleración en el diagnóstico de la enfermedad celíaca y la diabetes tipo 1, sin embargo, para la tipificación DQ2 para ser útil, que requiere ya sea alta resolución B1 * mecanografía, DQA1 * escribiendo, o DR serotipificación. Serotipificación actual puede resolver, en un solo paso, DQ8 - HLA en la autoinmunidad se está utilizando cada vez más como una herramienta de diagnóstico. En la enfermedad celíaca, es el único medio eficaz para discriminar entre familiares de primer grado que están en situación de riesgo de los que no están en riesgo, antes de la aparición de los síntomas a veces irreversibles, tales como alergias y enfermedades autoinmunes secundaria.

En el cáncer

Algunas enfermedades mediadas por HLA-están directamente involucrados en la promoción del cáncer. Enteropatía por sensibilidad al gluten se asocia con mayor prevalencia de linfoma de células T asociado a enteropatía y DR3-DQ2 homocigotos se encuentran dentro del grupo de mayor riesgo, con cerca del 80% de las células T de los casos de linfoma enteropatía sensible al gluten asociados. Más a menudo, sin embargo, las moléculas HLA desempeñan un papel protector, reconociendo el aumento de antígenos que no son tolerados debido a bajos niveles en el estado normal. Las células anormales pueden ser objeto de apoptosis, que se cree que mediar en muchos tipos de cáncer antes del diagnóstico.

Clasificación

Proteínas MHC de clase I forman un receptor funcional en la mayoría de las células nucleadas del cuerpo.

Hay 3 principales y 3 menores clase I del MHC genes de HLA:

  • HLA-A
  • HLA-B
  • HLA-C
  • genes menores son HLA-E, HLA-F y HLA-G
  • 2-microglobulina se une con mayor y menor subunidades de genes para producir un heterodímero

Hay 3 grandes y 2 pequeñas proteínas de clase II del MHC codificadas por el HLA. Los genes de la clase II se combinan para formar receptores de proteínas heterodiméricas que se expresan normalmente en la superficie de las células presentadoras de antígeno.

Major MHC de clase II

  • HLA-DP

    • una cadena codificado por locus HLA-DPA1
    • -Cadena codificada por el locus HLA-DPB1

  • HLA-DQ

    • una cadena codificada por HLA-DQA1 locus
    • -Cadena codificada por el locus HLA-DQB1

  • HLA-DR

    • una cadena codificada por el locus HLA-DRA
    • 4-cadenas, codificados por HLA-DRB1, DRB3, DRB4, DRB5 loci

El otro proteínas MHC de clase II, DM y DO, se utilizan en el procesamiento interno de antígenos, la carga de los péptidos antigénicos generados a partir de los patógenos en las moléculas de HLA de células presentadoras de antígeno.

Nomenclatura

Alelos HLA modernos se observan típicamente con una variedad de niveles de detalle. La mayoría de las designaciones comienzan con el HLA-y el nombre del locus, a continuación, * y un número de dígitos que especifican el alelo. Los dos primeros dígitos especifican un grupo de alelos. Metodologías de tipificación mayores a menudo no podían distinguir completamente alelos y así se detuvo en este nivel. La tercera a través cuarto dígitos especificar un alelo sinónimos. Dígitos de cinco a seis denotan cualquier sinónimo mutaciones dentro de la trama de codificación del gen. Los dígitos séptimo y octavo distinguir mutaciones fuera de la región de codificación. Cartas como L, N, Q o S pueden seguir la designación de un alelo para especificar un nivel de expresión u otros datos no genómicos conocidos al respecto. Por lo tanto, un alelo completamente descrito puede ser de hasta 9 dígitos, sin incluir el HLA-prefix y la notación locus.

 Más información: Historia y denominación de los antígenos leucocitarios humanos

Variabilidad

Loci MHC son algunos de los loci de codificación más variables genéticamente en los mamíferos, y los loci HLA humanos hay excepciones. A pesar del hecho de que la población humana fue a través de una constricción hace más de 150 000 años que era capaz de fijar muchos loci, los loci HLA parecen haber sobrevivido como una constricción con una gran cantidad de variación. De los 9 loci mencionados anteriormente, la mayor parte retenida una docena o más grupos de alelo para cada locus, mucho más conservado variación que la gran mayoría de los loci humanos. Esto es consistente con un heterocigoto o coeficiente de equilibrio de la selección para estos loci. Además, algunos loci HLA se encuentran entre las regiones de codificación de más rápido en evolución en el genoma humano. Uno de los mecanismos de diversificación se ha observado en el estudio de las tribus amazónica de América del Sur que parecen haber sido objeto de conversión génica intensa entre alelos y loci variables dentro de cada clase de gen HLA. Con menor frecuencia, recombinaciones productivas de largo alcance a través de los genes HLA se han observado producir genes quiméricos.

Seis loci tienen más de 100 alelos que han sido detectados en la población humana. De éstos, el más variable son HLA B y HLA DRB1 - A partir de 2012, el número de alelos que se han determinado se enumeran en la tabla siguiente. Para interpretar esta tabla, es necesario considerar que un alelo es una variante de la secuencia de nucleótidos en un locus, de tal manera que cada alelo se diferencia de todos los otros alelos en al menos una posición. La mayoría de estos cambios dan lugar a un cambio en las secuencias de aminoácidos que dan como resultado una ligera a las principales diferencias funcionales en la proteína.

Hay cuestiones que limitan esta variación. Ciertos alelos DQA1 * como 05:01 y DQA1 * 05:05 codificar proteínas con los productos procesados de forma idéntica. Otros alelos DQB1 * como 0201 y DQB1 * 0202 producen proteínas que son funcionalmente similares. Para la clase II, las variantes de aminoácidos dentro de hendidura de unión del péptido del receptor tienden a producir moléculas con diferente capacidad de unión.

 Tablas de alelos variantes

Número de alelos variantes en loci de clase I de acuerdo con la base de datos IMGT-HLA, último actualizado en junio de 2012:

Número de variantes alélicas en loci de clase II:

 Secuencia del tipo de variante

La gran medida de la variabilidad en los genes HLA plantea retos significativos en la investigación del papel de las variaciones genéticas HLA en enfermedades. Estudios de asociación de la enfermedad típicamente tratan cada alelo HLA como una sola unidad completa, que no se iluminan las partes de la molécula asociada con la enfermedad. Karp D. R. et al. describe una secuencia característica novedosa variante del enfoque de tipo para el análisis genético HLA que categoriza las proteínas HLA en la secuencia de las características más pequeñas biológicamente relevantes, y sus tipos de variantes. Características de secuencia son combinaciones de sitios de aminoácidos definidas sobre la base de información estructural, información funcional, y el polimorfismo. Estas características de secuencia pueden ser solapadas y continua o discontinua en la secuencia lineal. Se definen tipos de variantes para cada secuencia característica sobre la base de todos los polimorfismos conocidos en el locus HLA que se describe. Categorización SFVT de HLA se aplica en el análisis de asociación genética de modo que los efectos y las funciones de los epítopos compartidos por varios alelos HLA pueden ser identificados. Las características de secuencia y sus tipos de variantes se han descrito para todas las proteínas HLA clásicos; el repositorio internacional de SFVTs HLA se mantendrá en IMGT/HLA base de datos. Una herramienta para convertir los alelos HLA en sus SFVTs componentes se puede encontrar en la base de datos de Inmunología y el sitio web Portal de análisis.

El examen de los tipos de HLA

 Nombres serotipo y el alelo

Hay dos sistemas paralelos de nomenclatura que se aplican a HLA. El, primero, y más antiguo sistema se basa en el reconocimiento serológico. En este sistema, los antígenos eran letras y números eventualmente asignados. Un sistema paralelo que permite una definición más refinada de alelos fue desarrollado. En este sistema, un "HLA" se utiliza en conjunción con una carta * y número de cuatro o más dígitos-para designar un alelo específico en un locus HLA dada. Loci HLA pueden ser más clasificada en MHC de clase I y MHC de clase II. Cada dos años, la nomenclatura se pone adelante para ayudar a los investigadores en la interpretación de los serotipos de alelos.

 Serotipado Más información: El serotipo

Con el fin de crear un reactivo de tipificación, la sangre de los animales o los seres humanos sería tomado, las células de la sangre dejó que se separaran a partir del suero, y el suero diluido a su sensibilidad óptima y se utilizan para escribir las células de otros individuos o animales. Por lo tanto, el serotipado se convirtió en una forma de identificar crudamente receptores HLA e isoformas del receptor. A través de los años, los anticuerpos serotipificación se volvieron más refinados como técnicas para aumentar la sensibilidad mejorada y nuevos anticuerpos serotipificación siguen apareciendo. Uno de los objetivos del análisis de serotipo es para llenar los vacíos en el análisis. Es posible predecir basado en la «raíz cuadrada», método "máxima verosimilitud", o el análisis de haplotipos familiares para dar cuenta de alelos debidamente mecanografiados. Estos estudios utilizan técnicas serotipificación con frecuencia revelan, en particular para las poblaciones del este de Asia fuera de Europa o el norte de un gran número de serotipos nulos o en blanco. Esto fue particularmente problemático para el locus Cw hasta hace poco, y casi la mitad de los serotipos Cw fue sin tipo en la encuesta de la población mundial 1991.

Hay varios tipos de serotipos. Una amplia serotipo antígeno es una medida cruda de la identidad de las células. Por ejemplo, HLA A9 serotipo reconoce las células de A23 y A24-individuos portadores. También puede reconocer las células que A23 y A24 faltamos debido a pequeñas variaciones. A23 y A24 están divididos antígenos, pero los anticuerpos específicos para o bien se utilizan típicamente más a menudo que los anticuerpos a antígenos amplios.

 Tipificación celular

Un ensayo celular representativo es el cultivo mixto de linfocitos y se utiliza para determinar los tipos de HLA de clase II. El ensayo celular es más sensible en la detección de diferencias HLA que serotipificación. Esto se debe a diferencias menores no reconocidos por aloantisueros pueden estimular las células T. Esta tipificación se designa como tipo Dw. DR1 serotipificados ha definido celularmente como cualquiera de dw1 o de Dw20 y así sucesivamente para los demás proyectos de resolución serotipo. Tabla muestra especificidades celulares asociados para alelos DR. Sin embargo, la tipificación celular tiene inconsistencia en la reacción entre los individuos de tipo celular, a veces dando como resultado predicho de manera diferente. Junto con la dificultad de ensayo celular en la generación y el mantenimiento de los reactivos de tipificación celular, ensayo celular está siendo reemplazado por el método de escritura basado en el ADN.

 La secuenciación de genes

Reacciones menores en subregiones que muestran similitud a otros tipos pueden ser observados a los productos génicos de los alelos de un grupo serotipo. La secuencia de los antígenos determina las reactividades de anticuerpos, y por lo que tener una buena capacidad de secuenciación evita la necesidad de reacciones serológicas. Por lo tanto, diferentes reacciones serotipo pueden indicar la necesidad de secuencia de HLA de una persona para determinar una nueva secuencia de gen. Tipos de antígenos generales siguen siendo útiles, tales como escribir poblaciones muy diversas con muchos alelos HLA no identificados. África, el sur de Irán, y Arabia muestran la dificultad para escribir las áreas que fueron liquidadas antes. La diversidad alélica hace que sea necesario el uso de una amplia tipificación antígeno seguido por secuenciación de genes porque hay un mayor riesgo de identificar incorrectamente por técnicas de serotipificación.

En el extremo, un taller, basándose en la secuencia, decide que alelo nuevo entra en el cual serogrupo ya sea por secuencia o por la reactividad. Una vez verificada la secuencia, se le asigna un número. Por ejemplo, un nuevo alelo de B44 puede conseguir un serotipo B * 44:65, ya que es el alelo B44 65a descubierto. Marsh et al. puede ser considerado un libro de códigos para los serotipos y genotipos HLA, y un nuevo libro cada dos años, con actualizaciones mensuales de antígenos tisulares.

 Fenotipado

Tipificación genética es diferente de la secuenciación de genes y serotipificación. Con esta estrategia, se utilizan cebadores de PCR específicos para una variante de la región de ADN. Si se encuentra un producto del tamaño correcto, el supuesto es que el alelo HLA ha sido identificado. Nuevas secuencias de genes a menudo resultan en un aspecto cada vez mayor de ambigüedad. Debido a escribir gen se basa en el SSP-PCR, es posible que nuevas variantes, en particular en el de clase I y DRB1 loci, se pueden perder.

Por ejemplo, SSP-PCR dentro de la situación clínica se utiliza a menudo para la identificación de fenotipos HLA. Un ejemplo de un fenotipo extendido para una persona podría ser:

A * 01:01/03:01 *, C * 07:01/07:02 *, B * 07:02/08:01 *, DRB1 * 03:01/* 15:01, DQA1 * 05:01/* 01:02, DQB1 * 02:01/06:02 *

En general, este es idéntico al serotipo extendida: A1, A3, B7, B8, DR3, DR15, DQ2, DQ6

Para muchas poblaciones, como las poblaciones japonesas o europeas, por lo que muchos pacientes se han escrito que los nuevos alelos son relativamente raros, y por lo tanto SSP-PCR es más que adecuado para la resolución de alelo. Los haplotipos se pueden obtener escribiendo miembros de la familia en las zonas del mundo donde la SSP-PCR es incapaz de reconocer los alelos y tipificación requiere la secuenciación de nuevos alelos. Las áreas del mundo fueron SSP-PCR o serotipos pueden ser inadecuados incluyen África central, África oriental, partes del sur de África, Arabia, S. Irán, Pakistán e India.

 Los haplotipos

Un haplotipo HLA es una serie de HLA "genes" de cromosomas, uno pasa de la madre y otro del padre.

El fenotipo ejemplificado anteriormente es uno de los más comunes en Irlanda y es el resultado de dos haplotipos genéticos comunes:

A * 01:01, 07:01 C *, b * 8:01; DRB1 * 03:01; DQA1 * 05:01; DQB1 * 02:01

que se llama '' super B8 '' o '' haplotipo ancestral '' y

A * 03:01, 07:02 C *, b * 7:02; DRB1 * 15:01; DQA1 * 01:02; DQB1 * 06:02

Estos haplotipos pueden ser utilizados para rastrear las migraciones de la población humana, porque a menudo son como una huella digital de un evento que se ha producido en la evolución. El haplotipo Super-B8 se enriquece en la occidental de Irlanda, la disminución a lo largo de gradientes de distancia de esa región, y sólo se encuentra en áreas del mundo donde los europeos occidentales han emigrado. El "A3-B7-DR2-DQ1" se extienden más ampliamente, de Asia del Este para Iberia. El haplotipo Super-B8 se asocia con un número de enfermedades autoinmunes asociadas a la dieta. Hay 100.000 s de haplotipos extendidos, pero sólo unos pocos muestran un carácter visible y nodal en la población humana.

Papel de la variación alélica

Estudios de los seres humanos y otros animales implican una selección heterocigotos mecanismo operativo en estos loci como una explicación para esta variabilidad excepcional. Un mecanismo creíble es la selección sexual en que las mujeres son capaces de detectar los machos con HLA diferente en relación con su propio tipo. Mientras que el DQ y loci que codifican DP tienen un menor número de alelos, combinaciones de A1: B1 puede producir un potencial teórico de 7755 DQ y DP 5270 a heterodímeros, respectivamente. Mientras que ninguna parte cerca de este número de isoformas existe en la población humana, cada individuo puede llevar a 4 variable de DQ y DP isoformas, aumentando el número potencial de antígenos que estos receptores pueden presentar al sistema inmune en el sistema inmune individual. Los estudios de las posiciones variables de DP, DR, DQ y revelan que el péptido residuos de contacto con el antígeno en las moléculas de clase II son más frecuentemente el sitio de variación en la estructura primaria de la proteína. Por lo tanto, a través de una combinación de intensa variación alélica y/o emparejamiento subunidad, receptores 'peptídicos' la clase II son capaces de unirse a una variación casi infinita de péptidos de 9 aminoácidos de longitud o más largos, la protección de las subpoblaciones de entrecruzamiento de enfermedades incipientes o epidemia. Los individuos en una población con frecuencia tienen diferentes haplotipos, y esto se traduce en muchas combinaciones, incluso en pequeños grupos. Esta diversidad aumenta la supervivencia de tales grupos, y frustra la evolución de los epítopos de patógenos, que de otro modo serían capaces de ser protegido del sistema inmune.

Anticuerpos

Anticuerpos HLA son típicamente no existen de manera natural, con pocas excepciones, se forman como resultado de un desafío inmunológico de un material extraño que contiene antígenos de leucocitos humanos no autónomos a través de transfusión de sangre, embarazo, o trasplante de órgano o tejido.

Los anticuerpos contra la enfermedad asociada a HLA haplotipos se han propuesto como un tratamiento para enfermedades autoinmunes graves.

Anticuerpos específicos del donante HLA se han encontrado para ser asociado con el fallo del injerto en el trasplante de riñón, corazón, pulmón, y el hígado.

Compatibilidad HLA para los hermanos enfermos

En algunas enfermedades que requieren trasplante de células madre hematopoyéticas, el diagnóstico genético de preimplantación se puede utilizar para crear a un hermano con HLA coincidente, aunque hay consideraciones éticas.

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