Desfosforilación, Historia, Función, Papel de la desfosforilación en la enfermedad, Aplicaciones de investigación

Desfosforilación es la eliminación de un grupo fosfato a partir de un compuesto orgánico por hidrólisis. Se trata de una modificación post-traduccional reversible que está acoplado a la adición de grupos fosfato, o fosforilación. Un proceso altamente regulado, desfosforilación activa y desactiva las enzimas mediante la escisión de ésteres de ácido fosfórico y anhídridos. Una ocurrencia notable de desfosforilación es la conversión de ATP a ADP y fosfato inorgánico.

Desfosforilación emplea un tipo de enzima hidrolítica o hidrolasa, que escinden enlaces éster. La subclase hidrolasa prominente utilizado en desfosforilación es fosfatasa. Fosfatasa elimina los grupos fosfato por hidrólisis de monoésteres de ácido fosfórico en un ion fosfato y una molécula con un grupo hidroxilo libre.

La reacción de fosforilación-defosforilación reversible se produce en todos los procesos fisiológicos, por lo que la función apropiada de phosphases proteínas necesarias para la viabilidad organismo. Debido a que la desfosforilación de proteínas es un proceso clave implicado en la señalización celular, la proteína fosfatasas están implicadas en enfermedades como el cáncer, la diabetes, y la enfermedad de Alzheimer.

Historia

Esa modificación covalente reversible de las proteínas, es decir, la fosforilación y desphosphorylation, jugó un papel importante en los procesos de regulación se estableció por primera vez en el trabajo sobre el metabolismo del glucógeno. Desde entonces, la naturaleza reversible de la fosforilación y desfosforilación se ha asociado con una amplia gama de proteínas funcionales, principalmente enzimáticas, pero también incluyendo las proteínas no enzimáticas. Edwin Krebs y Edmond Fischer ganó el Premio Nobel 1992 de Fisiología o Medicina por el descubrimiento de la fosforilación de proteínas reversible.

Función

La fosforilación y desfosforilación de grupos hidroxilo que pertenecen a los aminoácidos neutros polares, pero como serina, treonina y tirosina en proteínas diana específicas es una parte fundamental de la regulación de todos los procesos fisiológicos. Fosforilación implica la modificación covalente de los grupos hidroxilo con un grupo fosfato a través del ataque nucleófilo del fosfato de alfa en el ATP por el oxígeno en el hidroxilo. Desfosforilación implica la eliminación del grupo fosfato a través de una reacción de hidratación mediante la adición de una molécula de agua y la liberación del grupo fosfato original, regenerar el hidroxilo. Ambos procesos son reversibles y cualquiera de los mecanismos se pueden utilizar para activar o desactivar una proteína. La fosforilación de una proteína produce muchos efectos bioquímicos, tales como el cambio de su conformación para alterar su unión a un ligando específico para aumentar o reducir su actividad. La fosforilación y desfosforilación se pueden utilizar en todos los tipos de sustratos, tales como proteínas estructurales, enzimas, canales de membrana, moléculas de señalización, y otras quinasas y fosfatasas. La suma de estos procesos se conoce como phosphoregulation. La desregulación de la fosforilación puede conducir a la enfermedad.

Modificación postraduccional

Durante la síntesis de proteínas, cadenas de polipéptidos, que se crean por la traducción de ribosomas de ARNm, debe ser procesado antes de asumir una conformación madura. La desfosforilación de proteínas es un mecanismo para modificar el comportamiento de una proteína, a menudo mediante la activación o la desactivación de una enzima. Los componentes del aparato sintético proteína también se someten a la fosforilación y la desfosforilación y de este modo regulan las tasas de síntesis de proteínas.

Como parte de las modificaciones postraduccionales, grupos fosfato pueden ser removidos de serina, treonina, tirosina, o histidina. Como tal, las vías de transducción de señales intracelulares dependen de la fosforilación secuencial y la desfosforilación de una amplia variedad de proteínas.

La desfosforilación de ATP

Trifosfato de adenosina o ATP, actúa como una energía "moneda" libre de todos los organismos vivos. La utilidad de esta molécula para las reacciones de liberación de energía se deriva de una reacción de desfosforilación espontánea, donde se libera 30,5 kJ/mol. Eso reacciones no espontánea se acoplan a la desfosforilación altamente espontánea de ATP que hace la reacción global tiene un cambio en la energía libre que es en sí mismo espontánea. Esto es importante en el impulso de la fosforilación oxidativa. ATP se desfosforila a ADP y fosfato inorgánico, representado por la ecuación ATP4- H2O> ADP3- HPO42- H .

Desfosforilación en otras reacciones

Otras moléculas, además de ATP se someten a desfosforilación como parte de otros sistemas biológicos. Diferentes compuestos producen diferentes cambios de energía libre como resultado de la desfosforilación.

Papel de la desfosforilación en la enfermedad

El asociada a los microtúbulos de proteína tau hiperfosforilada es anormalmente cuando aislado del cerebro de los pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer. Esto es debido a la disfunción de los mecanismos de desfosforilación en los aminoácidos específicos sobre la proteína tau. Tau desfosforilación es catalizada por la proteína fosfatasa-2A y fosfatasa 2B. Deficiencia o modificación de una o ambas proteínas pueden estar implicadas en la fosforilación anormal de tau en la enfermedad de Alzheimer

Desfosforilación también se ha ligado a la enfermedad cardíaca, en particular la alteración de las interacciones actina-miosina que son clave para proporcionar la fuerza subyacente de un latido del corazón. Desphosphorylatoin es una parte clave de la cinética de ciclismo miosina que controlan directamente la interacción actina-miosina. Cuando se interrumpe el proceso de dephosphorylaton, calcio dependiente de la contracción cardíaca está deteriorada o completamente desactivado.

Aplicaciones de investigación

Desfosforilación puede desempeñar un papel clave en la biología molecular, en particular la clonación utilizando enzimas de restricción. Los extremos cortados de un vector pueden volver a ligar durante una etapa de ligación debido a la fosforilación. Mediante el uso de una fosfatasa desphosphorylating, volver a la ligadura se puede evitar. Estas fosfatasas alcalinas son a menudo de fuentes naturales, por lo general de intestino de ternera y se abrevian de la CIP.

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