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La variación antigénica se refiere al mecanismo mediante el cual un organismo infeccioso tal como un protozoo, bacteria o virus altera sus proteínas de superficie con el fin de evadir una respuesta inmune del huésped. La evasión inmune es particularmente importante para los organismos que se dirigen a los ejércitos de larga duración, infectan repetidamente un solo host y son fácilmente transmisibles. La variación antigénica no sólo permite la evasión inmune por el patógeno, sino que también permite que los microbios causan la re-infección, como sus antígenos ya no se reconocen por el sistema inmune del huésped. Cuando un organismo está expuesto a un antígeno particular se estimula una respuesta inmune y los anticuerpos se generan para apuntar que el antígeno específico. El sistema inmunológico entonces "recordar" que en particular antígeno, y las defensas destinadas a ese antígeno se convierten en parte de los sistemas inmunes adquiridas respuesta inmune. Si el mismo patógeno intenta volver a infectar a la misma máquina los anticuerpos actuarán rápidamente para atacar el patógeno para la destrucción. Sin embargo, si el agente patógeno puede alterar sus antígenos de superficie, se puede evadir el sistema inmune adquirida del huésped. Esto permitirá que el agente patógeno para volver a infectar al huésped, mientras que el sistema inmune genera nuevos anticuerpos para apuntar el antígeno recién identificado. La variación antigénica se puede producir mediante la alteración de una variedad de moléculas de superficie que incluyen proteínas e hidratos de carbono. Hay muchos mecanismos moleculares que subyacen a la variación antigénica, incluyendo la conversión de genes, las inversiones de ADN específicas del sitio, hipermutación, así como casetes de recombinación de secuencia. En todos los casos, la variación antigénica y la variación de fase, un tipo de variación antigénica, dan como resultado un fenotipo heterogéneo de una población clonal. Las células individuales o bien expresan la proteína de fase variable o expresan una de las múltiples formas antigénicas de la proteína. Esta forma de regulación ha sido identificado principalmente, pero no exclusivamente, para una amplia variedad de estructuras de superficie de los patógenos y está implicado como una estrategia de virulencia.

Variación antigénica en bacterias

Para generar la diversidad dentro de la población, algunas bacterias pueden producir variación por diversos métodos tales como antigénico o variación de fase. La variación antigénica es la expresión de las diversas formas alternativas de antígeno en la superficie celular. Considerando que la variación de fase es el interruptor fenotípica que es generalmente reversible y que se conoce como un interruptor de encendido-apagado. El resultado de cualquiera de los métodos de variación tiene un efecto beneficioso que puede resultar en un mejor estado, estrategias de evasión o de adaptación ambiental.

La variación antigénica en bacterias se demuestra mejor por especies del género Neisseria, las especies del género Streptococcus y el Mycoplasma. Las especies de Neisseria mencionados variable aleatoria su pili y la variable aleatoria estreptococos su proteína-M.

Además, la enfermedad de Lyme es causada por la bacteria Borrelia burgdorferi. El VIsE lipoproteína de superficie puede sufrir recombinación que da lugar a la diversidad antigénica. La bacteria lleva un plásmido que contiene quince silenciosas vls casetes y una copia funcional de VIsE. Los segmentos de la casetes de silencio se recombinan con el gen VLSE. Variedad generado de la lipoproteína de antígeno de superficie permite a la bacteria para evadir el sistema inmune humoral de acogida.

La variación antigénica en protozoos

La variación antigénica es empleado por un número de diferentes parásitos protozoarios. Trypanosoma brucei y Plasmodium falciparum son algunos de los más estudiados ejemplos de protozoos parásitos que exhiben variación antigénica.

Trypanosoma brucei

Trypanosoma brucei, el organismo que causa la enfermedad del sueño,

repeticiones extracelularmente en el torrente sanguíneo de los mamíferos infectados. En etapas posteriores, el parásito atraviesa la barrera de sangre del cerebro, lo que resulta en un resultado devastador y generalmente fatal. Como resultado de replicarse en el torrente sanguíneo, T. brucei parásitos son sometidos a numerosos mecanismos de defensa del huésped, incluyendo los componentes solubles del sistema inmune, así como los componentes celulares de los sistemas inmune innata y adaptativa. Con el fin de protegerse de las defensas del huésped, el parásito se decora con una densa, la capa homogénea de la glicoproteína conocida como la glicoproteína de superficie variante.

En las primeras etapas de la invasión, la densa capa de proteína es suficiente para proteger al parásito de la detección inmune. Sin embargo, el anfitrión finalmente identifica la VSG como un antígeno extraño y monta un ataque contra el microbio. El T. brucei parásito ha desarrollado un mecanismo elegante para mostrar una completamente nueva capa de antígeno VSG, lo que hace que una vez más invisible para el sistema inmune anfitriones. El genoma de los parásitos cuenta con más de 1.000 genes que codifican para las diferentes variantes de la proteína VSG. Genes VSG se pueden encontrar en la parte subtelomérica de grandes cromosomas o en los cromosomas intermedios. Genes VSG también existen en las matrices y muchos existir como pseudogenes. Hay una jerarquía por el cual los genes VSG se activan. VSG teloméricas se activan primero, seguido de VSG de matriz, y finalmente VSG pseudogene. La conmutación de las proteínas VSG se produce a una velocidad sustancialmente más alta que la tasa de mutación de fondo de otros genes en el parásito. El proceso es parcialmente dependiente de recombinación homóloga de ADN, que está mediada en parte por la interacción de la T. brucei gen BRCA2 con RAD51. Además de recombinación homóloga, la regulación transcripcional también juega un papel importante en el cambio del antígeno. Esto está en contraste con otros patógenos, donde la variación antigénica es típicamente mediada por reordenamientos de ADN o la regulación transcripcional. El proceso por el cual se produce VSG conmutación no ha sido totalmente dilucidado, pero se sabe que la activación de VSG requiere recombinación de los genes VSG en un sitio de expresión VSG. El ES se compone de un solo gen VSG flanqueado por una matriz aguas arriba de 70 pares de bases se repite y la expresión sitio de genes asociados. T. brucei expresa una VSG en un momento dado, y la VSG activa o bien se puede seleccionar mediante la activación de un ES previamente en silencio, o por recombinación de una secuencia de VSG en el ES activo. Aunque el resultado biológica que desencadena en VSG conmutación no se conocen totalmente, el modelado matemático sugiere que la aparición ordenada de diferentes variantes VSG es controlado por al menos dos factores parásito derivados de clave: las tasas diferenciales de activación de parásito VSG y dependiente de la densidad diferenciación parásito.

Plasmodium falciparum

Plasmodium falciparum, el principal agente etiológico de la malaria humana, tiene un ciclo de vida muy complejo que se produce en los seres humanos y los mosquitos. Mientras que en el huésped humano, el parásito pasa la mayor parte de su ciclo de vida dentro de los eritrocitos. Como resultado de su nicho principalmente intracelular, las células huésped parasitados que muestran las proteínas del parásito deben ser modificados para evitar la destrucción por las defensas inmunitarias del huésped. En el caso de Plasmodium, esto se logra a través de la doble finalidad P. falciparum eritrocitos proteína de membrana 1. PfEMP1 se codifica por la familia diversa de genes conocidos como la familia var de genes. La diversidad de la familia de genes se incrementa aún más a través de un número de diferentes mecanismos, incluyendo el intercambio de la información genética en los loci teloméricas, así como la recombinación meiótica. La proteína PfEMP1 sirve para secuestrar eritrocitos infectados de la destrucción esplénica a través de la adhesión al endotelio. Por otra parte, el parásito es capaz de evadir los mecanismos de defensa del huésped cambiando el alelo var utilizado para codificar la proteína PfEMP1. Al igual que T. brucei, cada parásito expresa de múltiples copias de una proteína idéntica. Sin embargo, a diferencia de T. brucei, se cree que el mecanismo por el cual var conmutación se produce en P. falciparum a ser puramente transcripcional. Var conmutación se ha demostrado que tener lugar poco después de la invasión de un eritrocito por un parásito P. falciparum. Fluorescente en análisis de hibridación in situ ha demostrado que la activación de los alelos var está relacionada con el posicionamiento de la alteración de material genético a distintas áreas transcripcionalmente "permisivas".

La variación antigénica de los virus

Infecciones virales agudas pueden ser rápidamente eliminadas por el sistema inmune del huésped. Sin embargo, algunas infecciones virales como la gripe y el VIH se repitan. La recurrencia se produce debido a la producción de viriones que son resistentes a los anticuerpos neutralizantes que fueron capaces de bloquear de manera efectiva la infección. Estos viriones pueden infectar a los supervivientes de la infección aguda causada por el virus original. Estos virus tienen una plasticidad estructural que les permita tolerar cambios en los aminoácidos en sus proteínas estructurales al tiempo que conserva su infectividad. Hay una gran cantidad de diversidad en la capacidad de los virus de exhibir esta plasticidad. Estos pueden variar desde tan poco como 3 serotipos de poliovirus como a cerca de 100 serotipos de rinovirus. Por consiguiente, las vacunas contra el virus de la polio, el sarampión y la fiebre amarilla confieren inmunidad de por vida, mientras que se necesita una nueva vacuna contra la gripe cada año.

Virus de la gripe

Las propiedades antigénicas de los virus de influenza se determinan tanto por la hemaglutinina y la neuraminidasa. Específico de acogida proteasas escindir el péptido HA sola en dos subunidades HA1 y HA2 - El virus se vuelve altamente virulenta si los aminoácidos en los sitios de escisión son lipofílicos. La presión de selección en el medio ambiente selecciona para cambios antigénicos en los determinantes antigénicos de HA, que incluye lugares sometidos a la evolución adaptativa y en lugares antigénicos sometidos a sustituciones, que en última instancia resulta en cambios en la antigenicidad del virus. La glicosilación de HA no se correlaciona bien con la antigenicidad o la presión de selección. La variación antigénica se puede clasificar en dos tipos, la deriva antigénica que resulta de un cambio en pocos aminoácidos y cambio antigénico que es el resultado de la adquisición de nuevas proteínas estructurales. Se requiere una nueva vacuna cada año a causa del virus de influenza tiene la capacidad de someterse a la deriva antigénica. El cambio antigénico se produce periódicamente cuando los genes para las proteínas estructurales se adquieren de otros huéspedes animales que resultan en un cambio dramático repentina en el genoma viral. La recombinación entre segmentos que codifican para la hemaglutinina y neuraminidasa de los segmentos de virus de la gripe aviar y humana, han dado lugar a epidemias de gripe en todo el mundo llamado pandemias tales como la gripe asiática de 1957, cuando se adquirieron 3 genes de virus aviares euroasiáticos y sufrió recombinación con 5 segmentos de genes de la circulación las cepas humanas. Otro ejemplo es el de la gripe de Hong Kong 1968 que adquirió 2 genes por recombinación de los virus aviares euroasiáticos con los segmentos de genes 6 de las cepas circulantes humanos.

 La vacunación contra la gripe

Después de la vacunación, + células plasmáticas secretoras de anticuerpos IgG aumentan rápidamente y alcanza un nivel máximo en el día 7 antes de volver a un nivel mínimo en el día 14 - La memoria específica de la gripe B-células alcanzan su máxima en el día 14-21 - Los anticuerpos son secretadas específico para el virus de la vacuna. Además, la mayoría de los anticuerpos monoclonales aislados tienen afinidades de unión contra HA y demostrar la afinidad restante contra la NA, nucleoproteína y otros antígenos. Estos anticuerpos monoclonales humanos de alta afinidad se pueden producir dentro de un mes después de la vacunación y debido a su origen humano, tendrán muy poco, si alguno, de anticuerpos efectos secundarios relacionados en seres humanos. Ellos potencialmente pueden ser utilizados para desarrollar la terapia de anticuerpos pasiva contra la transmisión del virus de la gripe.

 Evolución antigénica Mapping

La capacidad de de un anticuerpo antiviral para inhibir la hemaglutinación puede medirse y usarse para generar un mapa de dos dimensiones utilizando un proceso llamado cartografía antigénica por lo que la evolución antigénica puede ser visualizado. Estos mapas pueden mostrar cómo los cambios en los aminoácidos pueden alterar la unión de un anticuerpo a la partícula de virus y ayudar a analizar el patrón de la evolución genética y antigénica. Recientes hallazgos muestran que, como resultado de la variación antigénica de anticuerpos impulsada en un dominio de la hemaglutinina sitio Sa H1, una mutación compensatoria en NA puede dar como resultado que conduce a la variación antigénica de NA. Como consecuencia de ello, se desarrolla resistencia a los medicamentos inhibidores de NA. Tal fenómeno puede enmascarar la evolución de la evolución de NA en la naturaleza, porque la resistencia a los inhibidores de NA podría ser debido a anticuerpo-impulsado, HA de escape.

VIH-1

El principal desafío en el control de la infección por VIH-1 en el largo plazo es escape inmune. El alcance y la frecuencia a la que un epítopo se orientará por un alelo HLA particular, varía de persona a persona. Por otra parte, como consecuencia de la inmunodominancia, una respuesta de CTL individuos se limita a unos pocos epítopos de un alelo HLA específica aunque seis alelos HLA de clase 1 se expresan. Aunque la respuesta de los CTL en la fase aguda se dirige contra número limitado de epítopos, el repertorio epitópico aumenta con el tiempo debido a escape viral. Además de aminoácidos co-evolución es una cuestión difícil que debe ser abordado. Por ejemplo, una sustitución en un sitio de resultados particulares en una mutación compensatoria secundaria o en otro sitio. Un descubrimiento muy valiosa fue que cuando se aplica una presión selectiva, el patrón de la evolución del VIH-1 se puede predecir. En los individuos que expresan el HLA protectora alelo B * 27, la primera mutación que se produce en el epítopo Gag KK10 está en la posición 6 de un L a una M y después de varios años hay un cambio en la posición 2 de un R a una K. Por lo tanto el conocimiento de la previsibilidad de las vías de escape puede ser utilizado para inmunógenos de diseño. La región de la gp120 del VIH-1 Env que contactos CD4, su receptor primario, es funcionalmente conservado y vulnerables a los anticuerpos neutralizantes tales como anticuerpos monoclonales B12 - hallazgos recientes muestran que la resistencia a la neutralización por b12 era un resultado de sustituciones que residía en la región proximal a la superficie de contacto de CD4. De esta manera el virus evade la neutralización por b12 sin afectar a su unión a CD4.

Flavivirus

Flaviviridae es una familia de virus que abarca los virus bien conocidos, tales como el virus del Nilo Occidental y el virus del dengue. El género Flavivirus tiene una proteína de la envoltura prototípico en su superficie que sirve como el objetivo de anticuerpos neutralizantes del virus. Proteína E juega un papel en la unión al receptor y podría desempeñar un papel en la evasión del sistema inmune del huésped. Tiene tres principales dominios antigénicos a saber, A, B y C que corresponden a los tres dominios estructurales II, III y I. estructural dominio III es un supuesto dominio de unión al receptor y anticuerpos contra él neutralizar la infectividad de los flavivirus. Las mutaciones que conducen a diferencias antigénicas se pueden remontar a la naturaleza bioquímica de las sustituciones de aminoácidos, así como la localización de la mutación en el dominio III. Por ejemplo, las sustituciones de aminoácidos en diferentes resultados en diferentes niveles de neutralización por anticuerpos. Si la mutación en un aminoácido esencial puede alterar dramáticamente la neutralización por anticuerpos entonces las vacunas WNV y ensayos de diagnóstico se hace difícil confiar. Otros flavivirus que causan el dengue, la enfermedad trotona y la fiebre amarilla escapar la neutralización de anticuerpos a través de mutaciones en el dominio III de la proteína E.