Quinolona, Usos médicos, Los efectos adversos, Contraindicaciones, Farmacología, Mecanismo de acción, Interacciones, El mal uso de antibióticos y resistencias bacterianas, Historia, Situación jurídica, Generaciones, El uso veterinario

Las quinolonas son una familia de amplio espectro de medicamentos antibacterianos sintéticos La primera generación de las quinolonas se inició con la introducción de ácido nalidíxico en 1962 para el tratamiento de infecciones del tracto urinario en los seres humanos. El ácido nalidíxico fue descubierto por George Lesher y compañeros de trabajo en un destilado durante un intento de síntesis de la cloroquina.

Evitan ADN bacteriano de desenrollado y duplicación.

La mayoría de las quinolonas en uso clínico pertenecen a las fluoroquinolonas subconjunto, que tienen un átomo de flúor unido al sistema de anillo central, normalmente en la posición 6 o C-7 posición.

Usos médicos

Las fluoroquinolonas son antibióticos de amplio espectro, que juegan un papel importante en el tratamiento de infecciones bacterianas graves, especialmente infecciones intrahospitalarias y otros en los que se sospecha que la resistencia a las clases de antibacterianos mayores. Debido a que el uso de antibióticos de amplio espectro fomenta la propagación de cepas resistentes a múltiples fármacos y el desarrollo de infecciones por Clostridium difficile, guías de tratamiento de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos, la American Thoracic Society y otras organizaciones profesionales recomiendan reducir al mínimo el uso de fluoroquinolonas y otros antibióticos de amplio espectro en infecciones menos graves y en aquellos en los que los factores de riesgo para la resistencia a múltiples fármacos no están presentes.

Las fluoroquinolonas se ocuparon un lugar destacado en las directrices de The American Thoracic Society para el tratamiento de la neumonía adquirida en el hospital. La Sociedad recomienda fluoroquinolonas no deben utilizarse como fármaco de primera elección para la neumonía adquirida en la comunidad, en lugar de recomendar macrólido o doxiciclina como agentes de primera línea. El grupo de resistentes a drogas Streptococcus pneumoniae Trabajo recomienda fluoroquinolonas se utilizan para el tratamiento ambulatorio de la neumonía comunitaria sólo después de otras clases de antibióticos se han intentado y han fracasado, o en aquellos con demostrada Streptococcus pneumoniae resistente a fármacos.

Las fluoroquinolonas se utilizan a menudo para las infecciones genitourinarias, y son ampliamente utilizados en el tratamiento de las infecciones adquiridas en el hospital asociados con catéteres urinarios. En infecciones comunitarias, se recomiendan únicamente cuando los factores de riesgo de resistencia a múltiples fármacos están presentes o después de otros regímenes de antibióticos han fracasado. Sin embargo, para los casos agudos graves de pielonefritis o prostatitis bacteriana que puede ser necesario que el paciente sea hospitalizado, fluoroquinolonas se recomiendan como tratamiento de primera línea.

Los efectos adversos

En general, las fluoroquinolonas son bien tolerados, con la mayoría de los efectos secundarios es de leve a moderada. En ocasiones, se producen efectos adversos graves. Algunos de los efectos adversos graves que se producen más comúnmente con fluoroquinolonas que con otras clases de fármacos antibióticos incluyen el sistema nervioso central y la toxicidad del tendón. Las quinolonas comercializadas actualmente tienen perfiles de seguridad similares a los de otras clases de antimicrobianos. Las fluoroquinolonas se asocian a veces con una prolongación del intervalo QTc y arritmias cardíacas, convulsiones, ruptura de tendones, torsade de pointes y la hipoglucemia.

Estas reacciones adversas son un efecto de clase de todas las quinolonas, sin embargo, ciertas quinolonas son más fuertemente asociados con aumento de la toxicidad de ciertos órganos. Por ejemplo, moxifloxacina conlleva un mayor riesgo de prolongación del intervalo QTc, y gatifloxacina ha sido más frecuentemente vinculado a los niveles de azúcar en la sangre perturbados, aunque todas las quinolonas llevan estos riesgos. Algunas quinolonas fueron retirados del mercado debido a los eventos adversos. El uso simultáneo de corticosteroides está presente en casi un tercio de la ruptura del tendón de quinolona-asociado. El riesgo de los eventos adversos se incrementa aún más si la dosis no se ajusta apropiadamente, por ejemplo, si hay insuficiencia renal.

Los graves acontecimientos pueden ocurrir durante el uso terapéutico a dosis terapéuticas o con sobredosis aguda. A dosis terapéuticas, que incluyen: toxicidad del SNC, toxicidad cardiovascular, tendón/toxicidad articular, y, raramente, toxicidad hepática. Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad hepática. Los eventos que pueden ocurrir en caso de sobredosis aguda son poco frecuentes e incluyen insuficiencia renal y convulsiones. Susceptibles grupos de pacientes, como los niños y los ancianos, tienen un mayor riesgo de reacciones adversas durante el uso terapéutico. El daño de tendón puede manifestarse durante, así como después de la terapia fluoroquinolona se ha completado.

Las fluoroquinolonas, clindamicina y cefalosporinas de cuarta generación se consideran antibióticos de alto riesgo para el desarrollo de Clostridium difficile y las infecciones por SARM. Las quinolonas, en comparación con otras clases de antibióticos, tienen los más altos riesgos de provocar la colonización con SARM y la Clostridium difficile. Una cepa previamente rara de C. difficile que produce una enfermedad más grave con el aumento de los niveles de toxinas se está convirtiendo en epidemia, y puede ser conectado a la utilización de las fluoroquinolonas. El Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades recomienda fluoroquinolonas y clindamicina antibiótico debe ser minimizado en la práctica clínica debido a su alta asociación con C. difficile, un super-infección potencialmente mortal.

El sistema nervioso central es un objetivo importante para la neurotoxicidad mediada fluoroquinolona. Espontánea información de eventos adversos en Italia por los médicos mostró fluoroquinolonas entre los tres primeros medicamentos prescritos reportados por causar efectos neurológicos y psiquiátricos adversos. Estos efectos neuropsiquiátricos incluyen temblor, confusión, ansiedad, insomnio, agitación, y, en casos graves, la psicosis. La moxifloxacina salió peor entre las quinolonas de causar toxicidad en el SNC. Algunos de apoyo y grupos de defensa de los pacientes se refieren a estos eventos adversos como "toxicidad fluoroquinolona". Algunos de estos grupos afirman que han sufrido daños graves a largo plazo para su salud el uso de fluoroquinolonas. Una demanda colectiva ha sido presentada en nombre de personas que alegan daños por el uso de las fluoroquinolonas, así como la acción por el grupo defensor de los consumidores, de Public Citizen. En parte como resultado de los esfuerzos de Public Citizen, la FDA ordenó advertencias de recuadro negro en todas las fluoroquinolonas, recomienda a los consumidores de un mayor riesgo de lesión del tendón.

El riesgo de lesión en el tendón fluoroquinolona inducida es elevada en los menores, y por lo tanto los usos aprobados de fluoroquinolonas en personas de menos de 18 años de edad se limitan al uso de ciprofloxacino para el tratamiento de ciertos tipos de infecciones del tracto urinario complicadas y ántrax por inhalación. El aumento del riesgo de eventos adversos en los juveniles conferidos por ciprofloxacina en comparación con los antibióticos fluoroquinolonas no se ha demostrado en ensayos clínicos controlados, y está basada en un examen interno de la FDA de los informes de eventos adversos espontáneos.

En el campo de la medicina veterinaria fluoroquinolonas tales como enrofloxacina y ciprofloxacina puede causar retinopatías en gatos debido a que su transportador ABCG2 tiene varias diferencias de aminoácidos que son perjudiciales para su función.

Contraindicaciones

Las quinolonas están contraindicadas si un paciente tiene epilepsia, la prolongación del intervalo QT, lesiones del sistema nervioso central preexistentes, la inflamación del SNC o sufrió un derrame cerebral. Hay problemas de seguridad de uso de fluoroquinolonas durante el embarazo y, como resultado, están contraindicados salvo cuando no exista otra alternativa segura antibióticos. Sin embargo, un meta-análisis de mirar el resultado de embarazos con uso quinolonas en el primer trimestre no encontró aumento del riesgo de malformaciones. También están contraindicados en los niños debido a los riesgos de daños en el sistema músculo-esquelético. Su uso en niños no está totalmente contraindicado, sin embargo. Para ciertas infecciones graves que otros antibióticos no son una opción, su uso se puede justificar. Las quinolonas no deben también dar a las personas con una hipersensibilidad conocida a la droga. Antibióticos quinolonas no deben ser administrados a pacientes que son dependientes de las benzodiazepinas, ya que compiten directamente con las benzodiazepinas en el receptor GABA-A, actuando como un antagonista competitivo y, por tanto, posiblemente, precipitando un efecto de la abstinencia aguda severa y potencialmente mortal.

Farmacología

El farmacóforo básica, o estructura activa, de la familia de las fluoroquinolonas se basa en el sistema de anillo de quinolina. La adición del átomo de flúor en C6 distingue las fluoroquinolonas sucesiva generación a partir de las quinolonas de primera generación. La adición del átomo de flúor C6 ya que se ha demostrado que no se requiere para la actividad antibacteriana de esta clase.

Varias sustituciones introducidas en el anillo de quinolina dieron como resultado en el desarrollo de numerosos medicamentos de fluoroquinolona disponibles en la actualidad. Cada sustitución se asocia con un número de reacciones adversas específicas, así como aumento de la actividad contra las infecciones bacterianas, mientras que el anillo de quinolina, en y de sí mismo, se ha asociado con reacciones adversas graves e incluso fatales.

Mecanismo de acción

Las fluoroquinolonas inhiben la topoisomerasa II de dominio ligasa, dejando a los dos dominios nucleasa intacta. Esta modificación, junto con la acción constante de la topoisomerasa II en la célula bacteriana, conduce a la fragmentación del ADN a través de la actividad nucleasic de los dominios de enzimas intactas. La evidencia reciente ha demostrado la topoisomerasa II eucariota es también un objetivo para una variedad de fármacos basados en quinolona. Hasta el momento, la mayor parte de los compuestos que muestran elevada actividad frente a los eucariotas enzima de tipo II contienen sustituyentes aromáticos en sus posiciones C-7.

Las fluoroquinolonas pueden entrar en las células fácilmente a través de porinas y, por lo tanto, a menudo se utilizan para tratar los patógenos intracelulares como Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae. Para muchas bacterias Gram-negativas, ADN girasa es el blanco, mientras que la topoisomerasa IV es el objetivo para muchas bacterias Gram-positivas. Algunos compuestos de esta clase han demostrado inhibir la síntesis de ADN mitocondrial.

Mecanismo de la toxicidad

Los mecanismos de la toxicidad de las fluoroquinolonas ha sido atribuida a sus interacciones con diferentes complejos de receptores, tales como el bloqueo del complejo receptor GABA en el sistema nervioso central, que conducen a efectos de tipo excitotoxicidad y estrés oxidativo.

Interacciones

Teofilina, fármacos y esteroides anti-inflamatorios no esteroides aumentan la toxicidad de las fluoroquinolonas.

Los productos que contienen cationes multivalentes, tales como aluminio-o los antiácidos y los productos que contienen calcio, hierro, magnesio o zinc, que contienen invariablemente dan lugar a marcada reducción de la absorción oral de las fluoroquinolonas.

Otros fármacos que interactúan con fluoroquinolonas incluyen antiácidos, sucralfato, probenecid, cimetidina, warfarina, agentes antivirales, fenitoína, ciclosporina, rifampicina, pirazinamida, y cicloserina.

Muchos fluoroquinolonas, especialmente ciprofloxacina, inhiben el citocromo P450 isoforma CYP1A2. Esta inhibición provoca un aumento en el nivel de fármacos que son metabolizados por esta enzima. Esto incluye los antidepresivos como la amitriptilina y la imipramina, la clozapina, la cafeína, la olanzapina, la ropivacaína, teofilina y zolmitriptán.

El mal uso de antibióticos y resistencias bacterianas

Resistencia a las quinolonas puede evolucionar rápidamente, incluso durante un curso de tratamiento. Numerosos patógenos, incluyendo Staphylococcus aureus, enterococos y Streptococcus pyogenes ahora exhiben resistencia en todo el mundo. Uso veterinario generalizada de las quinolonas, en particular en Europa, ha sido implicado.

Las fluoroquinolonas se han recomendado a reservar para el uso en pacientes que están gravemente enfermos y pronto puede requerir hospitalización inmediata. Aunque consideran medicamentos muy importantes y necesarios requeridos para el tratamiento de infecciones bacterianas graves y potencialmente mortales, el mal uso de antibióticos asociada permanece sin control, lo que ha contribuido al problema de la resistencia bacteriana. El uso excesivo de antibióticos, como sucede con los niños que sufren de otitis media ha dado lugar a una raza de súper bacterias que son resistentes a los antibióticos por completo.

Por ejemplo, el uso de las fluoroquinolonas ha triplicado en un ambiente de la sala de emergencia en los Estados Unidos entre 1995 y 2002, mientras que el uso de alternativas más seguras, como los macrólidos, se redujo significativamente. Las fluoroquinolonas se habían convertido en la clase más comúnmente prescritas de antibióticos para adultos en 2002 - Casi la mitad de estas prescripciones fueron para condiciones no aprobadas por la FDA, como bronquitis aguda, otitis media e infecciones del tracto respiratorio superior aguda, según un estudio respaldado en parte por la Agencia para la Investigación y Calidad. Además, con frecuencia se recetan para afecciones médicas, como enfermedad respiratoria aguda, que generalmente son causadas por infecciones virales.

En un estudio reciente sobre el uso adecuado de esta clase en los servicios de urgencias de dos hospitales universitarios, el 99% de estas prescripciones se revela como un error. De los 100 pacientes estudiados en total, 81 recibieron una fluoroquinolona para una indicación inapropiada. Fuera de estos casos, 43 fueron juzgados a ser inadecuado debido a que otro agente se considera la primera línea, 27 porque no había evidencia de una infección bacteriana, para empezar, y 11 a causa de la necesidad de tal terapia era cuestionable. De los 19 pacientes que recibieron una fluoroquinolona de una indicación apropiada, sólo un paciente del 100 recibió tanto la dosis correcta y la duración de la terapia.

Se conocen tres mecanismos de resistencia. Algunos tipos de bombas de eflujo pueden actuar para disminuir la concentración de quinolona intracelular. En las bacterias Gram-negativas, los genes de resistencia mediada por plásmidos producen proteínas que pueden unirse a ADN girasa, que lo protege de la acción de las quinolonas. Por último, las mutaciones en los sitios clave en la ADN girasa o topoisomerasa IV pueden disminuir su afinidad de unión a las quinolonas, la disminución de la eficacia de los medicamentos.

Historia

El ácido nalidíxico se considera que es el precursor de todos los miembros de la familia de las quinolonas, incluyendo las segunda, tercera y cuarta generaciones comúnmente conocidos como fluoroquinolonas. Esta primera generación también incluía otras drogas quinolonas, tales como el ácido pipemídico, ácido oxolínico y cinoxacina, que se introdujeron en la década de 1970. Demostraron ser sólo mejoras marginales sobre el ácido nalidíxico. Aunque en general se acepta ácido nalidíxico se ha de considerar el primer fármaco quinolona, esto ha sido cuestionado lo largo de los años por algunos investigadores creen que la cloroquina, del que se deriva el ácido nalidíxico, se ha de considerar el primer fármaco de quinolona, en lugar de nalidíxico ácido.

Desde la introducción de ácido nalidíxico, en 1962, más de 10.000 se han sintetizado análogos, pero sólo unos pocos han encontrado su lugar en la práctica clínica.

  • Grupos de apoyo y regulación:

Varios grupos de defensa han pedido a la FDA para aumentar el tamaño de las advertencias de efectos adversos en las etiquetas de los antibacterianos fluoroquinolona, y para retirar a otros del mercado.

Situación jurídica

Litigio actual

Un número significativo de casos están pendientes ante el Tribunal de Distrito de Estados Unidos, Distrito de Minnesota, que implica la Levaquin drogas. El 13 de junio de 2008, el Panel Judicial en multidistritales Litigios concedido la moción demandantes para centralizar demandas individuales y de clase de acción que involucran Levaquin en el Distrito de Minnesota sobre la objeción de los acusados, Johnson y Johnson/Ortho McNeil.

El 6 de julio de 2009, la Corte Suprema de Nueva Jersey también había designado litigio sobre Levaquin como demandas colectivas y ha asignado a un condado de Atlantic, NJ, juez. Los trajes cobran la droga ha causado roturas del tendón de Aquiles y otros daños permanentes. De un total de alrededor de 3.400 casos, 845 se resolvieron recientemente fuera de la corte después de que Johnson y Johnson se impusieron en tres de los cuatro primeros casos de ir a juicio

Varias demandas colectivas se han presentado en cuanto a las reacciones adversas supuestamente sufridos por las personas expuestas a la ciprofloxacina durante el pánico del ántrax de 2001.

Advertencias en caja

En los EE.UU., el prospecto de antibióticos fluoroquinolonas incluye una "caja de Negro" de advertencia de mayor riesgo de desarrollar tendinitis y rotura de tendón en pacientes de todas las edades que toman fluoroquinolonas para uso sistémico. Este riesgo es aún mayor en las personas de más de 60 años de edad, tomando corticosteroides, y han recibido trasplantes de riñón, corazón o pulmón.

En 2011, la FDA ha añadido otro recuadro de advertencia que dice que las fluoroquinolonas, debido a su actividad de bloqueo neuromuscular, pueden agravar la debilidad muscular en personas con miastenia gravis. Los eventos adversos graves, incluyendo muertes y requerimiento de asistencia respiratoria, se han notificado en este grupo de pacientes. Se aconseja evitar la fluoroquinolonas en pacientes con historia conocida de la miastenia gravis.

Generaciones

Los investigadores dividen las quinolonas en generaciones en base a su espectro antibacteriano. Los agentes de generaciones anteriores son, en general, más de espectro reducido que las posteriores, pero ningún estándar se emplea para determinar qué fármaco que pertenece a la generación. La única norma aplicada universal es la agrupación de las drogas no fluorados se encuentran dentro de esta clase en la partida de la 'primera generación'. Como tal, existe una amplia variación en la literatura depende de los métodos empleados por los autores.

  • Algunos grupos investigadores de estos fármacos en las fechas de patentes
  • Algunos por una década específica
  • Otros de los diversos cambios estructurales

La primera generación se utiliza raramente hoy. El ácido nalidíxico se añadió a la lista de la Proposición 65 OEHHA como cancerígeno el 15 de mayo de 1998. Un número de la segunda, tercera drogas-y cuarta generación se han eliminado de la práctica clínica debido a problemas de toxicidad graves o interrumpido por sus fabricantes. Los fármacos más prescritos actualmente consisten en Avelox, Cipro, Levaquin, y, en cierta medida, sus equivalentes genéricos.

Primera generación

  • cinoxacina
  • ácido nalidíxico
  • ácido oxolínico
  • ácido piromídico
  • ácido pipemídico
  • rosoxacin

Segunda generación

La clase de segunda generación a veces se subdivide en "Clase 1" y "Clase 2".

  • ciprofloxacina
  • enoxacina
  • fleroxacina
  • lomefloxacin
  • Nadifloxacino
  • norfloxacino
  • ofloxacina
  • pefloxacina
  • rufloxacina

Tercera generación

A diferencia de la primera y segunda generaciones, la tercera generación es activa contra los estreptococos.

  • balofloxacina
  • grepafloxacin
  • levofloxacino
  • Pazufloxacin
  • esparfloxacino
  • temafloxacina
  • tosufloxacina

Cuarta generación

Cuarta generación fluoroquinolonas actúan en la ADN girasa y la topoisomerasa IV. Esta doble acción frena el desarrollo de la resistencia.

  • clinafloxacina
  • gatifloxacina
  • gemifloxacin
  • moxifloxacino
  • sitafloxacin
  • trovafloxacina
  • prulifloxacina

En desarrollo

  • delafloxacin Un fluoroquinolina aniónicos en los ensayos clínicos
  • JNJ-Q2 completado la Fase II de MRSA

El uso veterinario

Las quinolonas han sido ampliamente utilizados en la agricultura, y varios agentes tienen veterinaria, pero no humanos, las aplicaciones.

  • danofloxacina
  • difloxacino
  • enrofloxacina
  • ibafloxacino
  • marbofloxacina
  • orbifloxacino
  • sarafloxacina

Sin embargo, el uso agrícola de las fluoroquinolonas en los EE.UU. se ha restringido desde 1997, debido a la preocupación por el desarrollo de resistencia a los antibióticos.