Trimetoprim, Mecanismo de acción, Espectro de la susceptibilidad bacteriana y la resistencia, El cotrimoxazol, Las indicaciones clínicas, Contraindicaciones y reacciones, Química

El trimetoprim es un antibiótico bacteriostático utilizado principalmente en la profilaxis y el tratamiento de infecciones del tracto urinario.

Pertenece a la clase de agentes quimioterapéuticos conocidos como inhibidores de la dihidrofolato reductasa. Trimetoprim era anteriormente comercializado por GlaxoSmithKline bajo nombres comerciales como Proloprim, Monotrim y Triprim, pero estos nombres comerciales se han licenciado a varios fabricantes de productos farmacéuticos genéricos. En la práctica clínica a menudo es TRI abreviada o TMP, su abreviatura común de laboratorio es W.

Mecanismo de acción

Trimetoprim se une a dihidrofolato reductasa e inhibe la reducción de ácido dihidrofólico en ácido tetrahidrofólico. THF es un precursor esencial en la vía de síntesis de timidina y la interferencia con esta vía inhibe la síntesis de ADN bacteriano. La afinidad de Trimetoprim para la dihidrofolato reductasa bacteriana es varios miles de veces mayor que su afinidad por la dihidrofolato reductasa humana. Sulfametoxazol inhibe la dihidrofolato sintetasa, una enzima implicada en una fase previa en la misma vía. Trimetoprim y sulfametoxazol se utilizan comúnmente en combinación debido a sus efectos sinérgicos. Esta combinación de fármacos también reduce el desarrollo de la resistencia que se ve cuando se utiliza cualquiera de los fármacos solos.

Espectro de la susceptibilidad bacteriana y la resistencia

Haemophilus influenzae, Escherichia coli y especies de Klebsiella pneumoniae son generalmente susceptibles a trimetoprim, mientras que las especies de Proteus son resistentes al trimetoprim.

El cotrimoxazol

Trimetoprim se utiliza comúnmente en una combinación 1:5 con sulfametoxazol, un antibiótico de sulfonamida, que inhibe un paso anterior en la vía de síntesis de ácido fólico. Esta combinación, también conocido como co-trimoxazol, TMP-sulfa, o TMP-SMX, los resultados in vitro en un efecto antibacteriano sinérgico mediante la inhibición de etapas sucesivas en la síntesis de ácido fólico. Este beneficio reivindicada no se observó en el uso clínico general.

El uso de la combinación ha ido disminuyendo debido a los informes de la médula ósea sulfametoxazol toxicidad, la resistencia y la falta de una mayor eficacia en el tratamiento de la orina común y las infecciones de pecho, y los efectos secundarios de sulfonamidas antibacterianas. Como consecuencia de ello, el uso de co-trimoxazol se restringió en 1995 después de la disponibilidad de trimetoprim en 1980.

Con su mayor eficacia contra un número limitado de bacterias, cotrimoxazol sigue siendo indicada para algunas infecciones, por ejemplo, se utiliza como profilaxis en pacientes con riesgo de neumonía por Pneumocystis jirovecii y como terapia en la enfermedad de Whipple. Las bacterias Gram positivas son generalmente o moderadamente susceptible.

Las indicaciones clínicas

Trimetoprim, utilizado como monoterapia, está indicado para la profilaxis y tratamiento de infecciones del tracto urinario.

Contraindicaciones y reacciones

Trimetoprima puede provocar trombocitopenia mediante la reducción de los niveles de ácido fólico, lo que también puede causar anemia megaloblástica. Trimetoprim antagoniza el canal de sodio epitelial en el túbulo distal, actuando así como la amilorida, esto puede causar hiperpotasemia. Trimetoprim también compite con creatinina para la secreción en el túbulo renal, esto puede causar un aumento artefactual en la creatinina sérica. Uso en infecciones de EHEC puede conducir a un aumento en la expresión de la toxina de Shiga. Debido al hecho de que atraviesa la placenta y puede afectar el metabolismo del folato, la trimetoprima es relativamente contraindicado durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre. Se puede estar implicada en una reacción similar a disulfiram cuando se consume alcohol después de que se utiliza, especialmente cuando se utiliza en combinación con sulfametoxazol.

Química

Trimetoprim puede prepararse a partir de 3,4,5-trimetoxibenzaldehído, 3-ethoxypropionitrile, y guanidina: